Thérapie séquentielle dans le carinome à cellules rénales métastatique (BERAT)

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé signé
• Maladie progressive documentée avant l'inclusion dans l'étude.
• Hommes et femmes adultes : ≥ 18 ans.
• RCC métastatique ou localement avancé, non modifiable par chirurgie à visée curative.
• Statut de performance ECOG 0-1.
• Patients atteints d'une maladie mesurable (au moins une lésion cible unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie ou IRM) selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST 1.1) Si radiothérapie palliative préalable sur lésions métastatiques : ≥ 1 lésion mesurable non irradiée. Les patients présentant des lésions osseuses comme seule lésion mesurable sont éligibles, à condition que les lésions consistent en des tissus mous, qui sont évalués par TDM ou IRM.
• La radiothérapie et la chirurgie antérieures sont autorisées si elles sont effectuées 4 semaines (pour une chirurgie mineure 2 semaines) avant le début du traitement et si le patient s'est remis des effets toxiques.
• Risque MSKCC modifié (selon Heng) : bon ou intermédiaire.
• Nombre de globules blancs (WBC) ≥ 4x10*9/L avec neutrophiles ≥ 1,5 x 10*9/L, nombre de plaquettes ≥ 100x10*9/L, hémoglobine ≥ 9 g/dL.
• Bilirubine totale ≤ 2 x limite supérieure de la normale.
• AST et ALT ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale, ou ≤ 5 x limite supérieure de la normale en cas de métastases hépatiques.
• Créatinine sérique ≤ 2 x limite supérieure de la clairance de la créatinine normale ou calculée > 30 ml/min.
• Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5, sauf pour les patients sous traitement anticoagulant stable. Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou supérieur à la limite inférieure de la plage thérapeutique. Remarque : L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT est dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins deux semaines au début du traitement.
• Fonction cardiaque adéquate (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % telle qu'évaluée par ECHO)

Critère d'exclusion:

• Tout médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'inclusion.
• Allergie ou réaction d'hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des composants des traitements à l'étude ou à leurs excipients.
• Grossesse (absence à confirmer par test bêta-hCG) ou période d'allaitement.
• Hommes ou femmes en âge de procréer, sexuellement actifs et ne souhaitant pas utiliser une méthode de contraception hautement efficace (indice de Pearl < 1 %) pendant l'essai. Les contraceptifs oraux sont acceptables si une méthode de barrière est appliquée en conjonction.
• Métastase cérébrale ou méningée cliniquement symptomatique (connue ou suspectée), sauf achèvement d'un traitement local d'au moins 3 mois avec arrêt des stéroïdes avant le début du traitement.
• Troubles du rythme cardiaque nécessitant des anti-arythmiques (hors bêtabloquants, digoxine ou digitoxine).

• Antécédents de l'un des événements cardiaques suivants au cours des 6 derniers mois :

  1. infarctus du myocarde (y compris angor sévère/instable),
  2. greffe de pontage coronarien/périphérique,
  3. insuffisance cardiaque congestive (CHF) (classe NYHA III ou IV),
  4. accident vasculaire cérébral,
  5. accident ischémique transitoire,
  6. embolie pulmonaire, fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, perforation gastro-intestinale ou abcès intra-abdominal
• Hémorragie ≥ grade 3 ou hémoptysie cliniquement significative au cours des 4 dernières semaines
• Hypertension sévère non contrôlée (incapacité de la pression artérielle diastolique à descendre en dessous de 90 mm Hg malgré l'utilisation de ≥ 3 médicaments antihypertenseurs).
• Antécédents d'hypertension pulmonaire pertinente ou de maladie pulmonaire interstitielle ou de fonction pulmonaire gravement altérée.
• Occlusion intestinale aiguë ou subaiguë ou antécédents de maladie intestinale inflammatoire ou de diarrhée chronique.
• Antécédent de malignité (autre qu'un cancer des cellules rénales) au cours des 3 dernières années, à l'exception du cancer basocellulaire de la peau, du cancer pré-invasif du col de l'utérus, du carcinome de la prostate T1a ou de la tumeur superficielle de la vessie [Ta, Tis et T1].
• Histoire de l'allogreffe d'organe.
• Maladie significative qui, de l'avis de l'investigateur, exclurait le patient de l'étude.
• Médicament connu pour interférer avec l'un des agents appliqués dans l'essai.
• Patients présentant une plaie grave non cicatrisante, un ulcère ou une fracture osseuse.
• Patients ayant des antécédents de convulsions non contrôlées par un traitement médical standard.
• Patients recevant un traitement systémique chronique par des corticoïdes (dose > 20 mg/jour équivalent méthylprednisone) ou un autre agent immunosuppresseur. Les stéroïdes inhalés et topiques sont acceptables.
• Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
• Conditions médicales ou psychologiques qui ne permettraient pas au patient de terminer l'étude ou de signer un consentement éclairé.
• Maladie vasculaire importante (par ex. anévrisme aortique, dissection aortique) ou maladie vasculaire périphérique symptomatique.
• Signes ou antécédents de thromboembolie récurrente (> 1 épisode de thrombose veineuse profonde/embolie périphérique ≥ CTCAE Grade 3) au cours des 2 dernières années, diathèse hémorragique ou coagulopathie.
• Diabète mal contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun > 2,0 x LSN.
• Infection active (aiguë ou chronique) ou incontrôlée de genèse bactérienne, mycosique ou virale.
• Maladie du foie telle que l'hépatite chronique active ou l'hépatite chronique persistante.
• Patients ayant des antécédents connus de séropositivité pour le VIH.
• Allongement de QT (QTc > 450 msec).