Sekvenční terapie u metastatického renálního buněčného karinomu (BERAT)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný informovaný souhlas
• Dokumentované progresivní onemocnění před zařazením do studie.
• Dospělí muži a ženy: ≥ 18 let.
• Metastatický nebo lokálně pokročilý RCC, který nelze upravit na operaci s kurativním záměrem.
• Stav výkonu ECOG 0-1.
• Pacienti s měřitelným onemocněním (alespoň jedna jednorozměrně měřitelná cílová léze pomocí CT skenu nebo MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST 1.1) Pokud předchozí paliativní radioterapie metastatických lézí: ≥ 1 měřitelná léze, která nebyla ozářena. Pacienti s kostními lézemi jako jedinou měřitelnou lézí jsou způsobilí za předpokladu, že léze sestávají z měkké tkáně, což se hodnotí pomocí CT nebo MRI.
• Předchozí radioterapie a chirurgický zákrok jsou povoleny, pokud byly dokončeny 4 týdny (u menších chirurgických zákroků 2 týdny) před zahájením léčby a pokud se pacient zotavil z toxických účinků.
• Upravené riziko MSKCC (podle Henga): dobré nebo střední.
• Počet bílých krvinek (WBC) ≥ 4x10*9/l s neutrofily ≥ 1,5 x 10*9/l, počet krevních destiček ≥ 100x10*9/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl.
• Celkový bilirubin ≤ 2 x horní hranice normy.
• AST a ALT ≤ 2,5 x horní hranice normy nebo ≤ 5 x horní hranice normy v případě jaterních metastáz.
• Sérový kreatinin ≤ 2 x horní hranice normální nebo vypočtené clearance kreatininu >30 ml/min.
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 ​​s výjimkou pacientů na stabilní antikoagulační léčbě. Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) nebo vyšší než dolní hranice terapeutického rozmezí. Poznámka: Použití plných dávek perorálních nebo parenterálních antikoagulancií je povoleno, pokud je INR nebo aPTT v terapeutických limitech (podle lékařského standardu v ústavu) a pacient byl na stabilní dávce antikoagulancií po dobu alespoň dvou týdne na začátku léčby.
• Přiměřená srdeční funkce (ejekční frakce levé komory ≥ 50 % podle ECHO)

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli zkoumaný lék během 30 dnů před zařazením.
• Známá nebo suspektní alergie nebo reakce přecitlivělosti na kteroukoli složku studijní léčby nebo její pomocnou látku.
• Těhotenství (nepřítomnost musí být potvrzena testem beta-hCG) nebo období kojení.
• Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří jsou sexuálně aktivní a nejsou ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (Pearl index < 1 %) během studie. Perorální antikoncepce je přijatelná, pokud je současně aplikována bariérová metoda.
• Klinicky symptomatická mozková nebo meningeální metastáza (známá nebo suspektní), pokud není dokončena lokální léčba po dobu alespoň 3 měsíců s vysazením steroidů před zahájením léčby.
• Srdeční arytmie vyžadující antiarytmika (s výjimkou betablokátorů, digoxinu nebo digitoxinu).

• Anamnéza některé z následujících srdečních příhod během posledních 6 měsíců:

  1. infarkt myokardu (včetně těžké/nestabilní anginy pectoris),
  2. bypass koronární/periferní tepny,
  3. městnavé srdeční selhání (CHF) (NYHA třída III nebo IV),
  4. cévní mozková příhoda,
  5. přechodný ischemický záchvat,
  6. plicní embolie, břišní nebo tracheoezofageální píštěl, gastrointestinální perforace nebo intraabdominální absces
• Krvácení ≥ 3. stupně nebo klinicky významná hemoptýza během posledních 4 týdnů
• Nekontrolovaná těžká hypertenze (selhání diastolického krevního tlaku pod 90 mm Hg navzdory použití ≥ 3 antihypertenziv).
• Anamnéza relevantní plicní hypertenze nebo intersticiálního plicního onemocnění nebo závažného poškození funkce plic.
• Akutní nebo subakutní střevní okluze nebo anamnéza zánětlivého onemocnění střev nebo chronického průjmu.
• Předchozí malignita (jiná než renální karcinom) v posledních 3 letech, kromě bazocelulárního karcinomu kůže, preinvazivního karcinomu děložního čípku, T1a karcinomu prostaty nebo povrchového tumoru močového měchýře [Ta, Tis a T1].
• Historie orgánového aloštěpu.
• Významné onemocnění, které by podle názoru výzkumníka vyřadilo pacienta ze studie.
• Léky, o kterých je známo, že interferují s některým z činidel použitých ve studii.
• Pacienti s vážnou nehojící se ránou, vředem nebo zlomeninou kosti.
• Pacienti s anamnézou záchvatů, které nejsou kontrolovány standardní léčebnou terapií.
• Pacienti léčení chronickou systémovou léčbou kortikosteroidy (dávka > 20 mg/den ekvivalentu methylprednisonu) nebo jiným imunosupresivním přípravkem. Inhalační a topické steroidy jsou přijatelné.
• Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
• Zdravotní nebo psychologické podmínky, které by pacientovi nedovolily dokončit studii nebo podepsat informovaný souhlas.
• Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty) nebo symptomatické onemocnění periferních cév.
• Důkaz nebo historie rekurentního tromboembolismu (>1 epizoda hluboké žilní trombózy/periferní embolie ≥ CTCAE 3. stupně) během posledních 2 let, krvácivá diatéza nebo koagulopatie.
• Špatně kontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno > 2,0 x ULN.
• Aktivní (akutní nebo chronická) nebo nekontrolovaná infekce bakteriální, mykotické nebo virové geneze.
• Onemocnění jater, jako je chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida.
• Pacienti se známou séropozitivitou HIV v anamnéze.
• Prodloužení QT (QTc > 450 msec).