Terapia secuencial en carcinoma metastásico de células renales (BERAT)

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado
• Enfermedad progresiva documentada antes de la inclusión en el estudio.
• Hombres y mujeres adultos: ≥ 18 años de edad.
• CCR metastásico o localmente avanzado, no susceptible de cirugía con intención curativa.
• Estado funcional ECOG 0-1.
• Pacientes con enfermedad medible (al menos una lesión diana medible unidimensionalmente mediante tomografía computarizada o resonancia magnética) de acuerdo con los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) Si radioterapia paliativa previa a lesiones metastásicas: ≥ 1 lesión medible que no ha sido irradiada. Los pacientes con lesiones óseas como única lesión medible son elegibles, siempre que las lesiones consistan en tejido blando, que se evalúe mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.
• Se permiten la radioterapia y la cirugía previas si se completaron 4 semanas (para cirugía menor 2 semanas) antes del inicio del tratamiento y el paciente se recuperó de los efectos tóxicos.
• Riesgo MSKCC modificado (según Heng): bueno o intermedio.
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) ≥ 4x10*9/L con neutrófilos ≥ 1,5 x 10*9/L, recuento de plaquetas ≥ 100x10*9/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL.
• Bilirrubina total ≤ 2 x límite superior de lo normal.
• AST y ALT ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad, o ≤ 5 x límite superior de la normalidad en caso de metástasis hepáticas.
• Creatinina sérica ≤ 2 x límite superior del aclaramiento de creatinina normal o calculado > 30 ml/min.
• Razón Internacional Normalizada (INR) ≤1.5 excepto para pacientes en terapia anticoagulante estable. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (ULN) o superior al límite inferior del rango terapéutico. Nota: Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos dos semanas al inicio del tratamiento.
• Función cardíaca adecuada (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50 % evaluada por ECHO)

Criterio de exclusión:

• Cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la inclusión.
• Alergia conocida o sospechada o reacción de hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio o sus excipientes.
• Embarazo (ausencia a confirmar mediante prueba de beta-hCG) o período de lactancia.
• Hombres o mujeres en edad fértil que sean sexualmente activos y no deseen utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (índice de Pearl < 1 %) durante el ensayo. Los anticonceptivos orales son aceptables si se aplica un método de barrera en conjunto.
• Metástasis cerebrales o meníngeas clínicamente sintomáticas (conocidas o sospechadas), a menos que se complete la terapia local durante al menos 3 meses con la interrupción de los esteroides antes del inicio del tratamiento.
• Arritmias cardíacas que requieren antiarrítmicos (excluyendo betabloqueantes, digoxina o digitoxina).

• Antecedentes de cualquiera de los siguientes eventos cardíacos en los últimos 6 meses:

  1. infarto de miocardio (incluyendo angina grave/inestable),
  2. injerto de derivación de arteria coronaria/periférica,
  3. insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) (clase III o IV de la NYHA),
  4. accidente cerebrovascular,
  5. ataque isquémico transitorio,
  6. embolia pulmonar, fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal
• Hemorragia ≥ grado 3 o hemoptisis clínicamente significativa en las últimas 4 semanas
• Hipertensión grave no controlada (la presión arterial diastólica no desciende por debajo de 90 mm Hg a pesar del uso de ≥ 3 fármacos antihipertensivos).
• Antecedentes de hipertensión pulmonar relevante o enfermedad pulmonar intersticial o deterioro grave de la función pulmonar.
• Oclusión intestinal aguda o subaguda o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal o diarrea crónica.
• Neoplasia maligna previa (diferente al cáncer de células renales) en los últimos 3 años, excepto cáncer de células basales de piel, cáncer preinvasivo de cuello uterino, carcinoma de próstata T1a o tumor superficial de vejiga [Ta, Tis y T1].
• Historia del aloinjerto de órganos.
• Enfermedad significativa que, en opinión del investigador, excluiría al paciente del estudio.
• Medicamentos que se sabe que interfieren con cualquiera de los agentes aplicados en el ensayo.
• Pacientes con una herida grave que no cicatriza, úlcera o fractura ósea.
• Pacientes con antecedentes de convulsiones no controladas con el tratamiento médico estándar.
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (dosis de > 20 mg/día equivalente a metilprednisona) u otro agente inmunosupresor. Los esteroides inhalados y tópicos son aceptables.
• Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
• Condiciones médicas o psicológicas que no permitirían al paciente completar el estudio o firmar el consentimiento informado.
• Enfermedad vascular importante (p. aneurisma aórtico, disección aórtica) o enfermedad vascular periférica sintomática.
• Evidencia o antecedentes de tromboembolismo recurrente (> 1 episodio de trombosis venosa profunda/embolismo periférico ≥ CTCAE Grado 3) durante los últimos 2 años, diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Diabetes mal controlada definida por glucosa sérica en ayunas > 2,0 x LSN.
• Infección activa (aguda o crónica) o no controlada de génesis bacteriana, micótica o viral.
• Enfermedad hepática como hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente.
• Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
• Prolongación del intervalo QT (QTc > 450 mseg).