Une étude en deux parties pour étudier l'interaction et la pharmacocinétique de GSK2586184

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes âgés de 18 à 65 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé. (Les femmes ne sont éligibles que pour la cohorte A).
• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, basé sur une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou un ou plusieurs paramètres de laboratoire qui ne sont pas spécifiquement répertoriés dans les critères d'inclusion ou d'exclusion, en dehors de la plage de référence pour la population étudiée, ne peut être inclus que si l'investigateur, en consultation avec le moniteur médical de GSK, est d'accord et documenter que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude. Les sujets avec des valeurs d'hémoglobine (Hb), d'hématocrite (HCT), de globules blancs (WBC), de neutrophiles ou de plaquettes en dehors de la plage normale doivent toujours être exclus de l'inscription.
• Indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18 et 30 kg par mètre carré (kg/m^2) (inclus).
• Pour la cohorte A uniquement, une femme est éligible pour participer si elle n'est pas en âge de procréer, définie comme : les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée, une procédure d'occlusion des trompes suivie d'une hystérosalpingographie qui a confirmé une occlusion bilatérale des trompes, une salpingectomie bilatérale ou hystérectomie ["documenté" fait référence au résultat de l'examen par l'investigateur/la personne désignée des antécédents médicaux du sujet pour l'éligibilité à l'étude, tel qu'obtenu via un entretien verbal avec le sujet ou à partir des dossiers médicaux du sujet] ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 milli-unités internationales par millilitre mUI/mL et de l'œstradiol < 40 picogramme/millilitre (pg/mL) (< 147 picomole/litre est confirmatoire].
• Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser l'une des méthodes de contraception : préservatif plus utilisation par le partenaire d'un contraceptif hautement efficace ou abstinence, définie comme une inactivité sexuelle compatible avec le mode de vie préféré et habituel du sujet. Ce critère doit être suivi à partir du moment de la première dose du médicament à l'étude et pendant au moins 2 semaines après leur dernière dose.
• Valeurs normales de clairance de la créatinine lors du dépistage (calculées à partir de la créatinine sérique par une équation prédictive utilisant la formule de Cockcroft-Gault), valeur normale de la créatinine sérique telle que définie par le laboratoire de référence local, microscopie urinaire normale et aucune protéinurie significative lors du test de la bandelette réactive.
• Alanine aminotransférase (ALT), phosphatase alcaline et bilirubine <= 1,5 x la limite supérieure de la normale [LSN] (la bilirubine isolée > 1,5 x la LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Basé sur la durée moyenne du QT corrigée pour la fréquence cardiaque par les valeurs de la formule de Fridericia (QTcF) des ECG en triple obtenus sur une brève période d'enregistrement : QTcF < 450 millisecondes (msec) ; ou QTcF < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.

Critère d'exclusion:

• Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

Critères basés sur les antécédents médicaux

• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme : une consommation hebdomadaire moyenne de> 14 verres pour les hommes ou> 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Les sujets qui ont pris des statines et/ou d'autres substrats sensibles au polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP) et à la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) (par ex. rapaglinide) dans les 4 semaines précédant le dépistage.
• Une vaccination vivante dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude, ou une vaccination vivante prévue au cours de l'étude (jusqu'à la fin de la visite de suivi).
• Pour la Cohorte A uniquement : Tout sujet ayant reçu une allogreffe de moelle osseuse doit être exclu.

Critères basés sur des évaluations diagnostiques

• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage
• Taux de cotinine urinaire indicatifs de tabagisme ou d'antécédents ou d'utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Résultat d'hémoglobine glycosylée (HbA1c) > 6,5 % (ou 48 mmol/mol)
• Un test positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.