En todelt studie for å undersøke interaksjonen og farmakokinetikken til GSK2586184

Inklusjonskriterier:

• Menn og kvinner i alderen mellom 18 og 65 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke. (Kvinner er kun kvalifisert for kohort A).
• Frisk som bestemt av en ansvarlig og erfaren lege, basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking. Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparameter(er) som ikke er spesifikt oppført i inklusjons- eller eksklusjonskriteriene, utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres, kan bare inkluderes dersom etterforskeren i samråd med GSK Medical Monitor samtykker og dokumentere at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene. Personer med hemoglobin (Hgb), hematokrit (HCT), hvite blodlegemer (WBC), nøytrofile eller blodplateverdier utenfor normalområdet skal alltid utelukkes fra registrering.
• Kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18 - 30 kilo per kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive).
• Kun for kohort A er en kvinnelig forsøksperson kvalifisert til å delta hvis hun er i ikke-fertil alder, definert som: Premenopausale kvinner med dokumentert tubal ligering, tubal okklusjonsprosedyre etterfulgt av et hysterosalpingogram som bekreftet bilateral tubal okklusjon, bilateral salpingektomi eller hysterektomi [ "dokumentert" refererer til utfallet av etterforskerens/designedes gjennomgang av forsøkspersonens sykehistorie for studiekvalifisering, som innhentet via et muntlig intervju med forsøkspersonen eller fra forsøkspersonens medisinske journaler]; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internasjonale enheter per milliliter mIU/ml og østradiol < 40 pikogram/milliliter (pg/ml) (<147 picomol/liter er bekreftende].
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelige partnere i fruktbar alder må samtykke i å bruke en av prevensjonsmetodene: Kondom pluss partnerbruk av et svært effektivt prevensjonsmiddel eller avholdenhet, definert som seksuell inaktivitet i samsvar med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen. Dette kriteriet må følges fra tidspunktet for første dose med studiemedisin og i minst 2 uker etter siste dose.
• Normale kreatininclearance-verdier ved screening (kalkulert fra serumkreatinin ved en prediksjonsligning ved bruk av Cockcroft-Gault-formel), normal serumkreatininverdi som definert av det lokale referanselaboratoriet, normal urinmikroskopi og ingen signifikant proteinuri ved peilepinnetesting.
• Alaninaminotransferase (ALT), alkalisk fosfatase og bilirubin <= 1,5 x øvre normalgrense [ULN] (isolert bilirubin >1,5 x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin < 35 %).
• Basert på gjennomsnittlig QT-varighet korrigert for hjertefrekvens ved hjelp av Fridericias formel (QTcF)-verdier av tredobbelte EKG-er oppnådd over en kort registreringsperiode: QTcF < 450 millisekund (msec); eller QTcF < 480 msek i emner med Bundle Branch Block.
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.

Ekskluderingskriterier:

• Et emne vil ikke være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

Kriterier basert på medisinske historier

• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).
• Historie med regelmessig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som: et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >14 drinker for menn eller >7 drinker for kvinner. Én drink tilsvarer 12 g alkohol: 360 ml øl, 150 ml vin eller 45 ml 80 brennevin.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med stoff eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.
• Personer som har tatt statiner og/eller andre følsomme substrater for organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) og brystkreftresistensprotein (BCRP) (f. rapaglinid) i de 4 ukene før screening.
• En levende vaksinasjon innen 4 uker før første dose med studiemedisin, eller en levende vaksinasjon planlagt i løpet av studien (inntil oppfølgingsbesøket er fullført).
• Kun for kohort A: Alle forsøkspersoner som har fått en allogen benmargstransplantasjon må ekskluderes.

Kriterier basert på diagnostiske vurderinger

• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening
• Kotininnivåer i urinen som indikerer røyking eller historie eller regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder før screening.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• Resultat av glykosylert hemoglobin (HbA1c) > 6,5 % (eller 48 mmol/mol)
• En positiv test for antistoff mot humant immunsviktvirus (HIV).
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.