En todelt undersøgelse for at undersøge interaktionen og farmakokinetikken af ​​GSK2586184

Inklusionskriterier:

• Mænd og kvinder i alderen mellem 18 og 65 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke. (Kvinder er kun berettigede til kohorte A).
• Sund som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjerteovervågning. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre, som ikke er specifikt opført i inklusions- eller eksklusionskriterierne, uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator i samråd med GSK Medical Monitor er enig i og dokumentere, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne. Personer med hæmoglobin (Hgb), hæmatokrit (HCT), hvide blodlegemer (WBC), neutrofile eller blodpladeværdier uden for normalområdet bør altid udelukkes fra tilmelding.
• Body Mass Index (BMI) inden for intervallet 18 - 30 kilogram pr. kvadratmeter kvadrat (kg/m^2) (inklusive).
• Kun for kohorte A er en kvindelig forsøgsperson berettiget til at deltage, hvis hun ikke er i den fødedygtige alder, defineret som: Præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering, tubal okklusionsprocedure efterfulgt af et hysterosalpingogram, der bekræftede bilateral tubal okklusion, bilateral salpingektomi eller hysterektomi [ "dokumenteret" refererer til resultatet af efterforskerens/designeredes gennemgang af forsøgspersonens sygehistorie med henblik på studieberettigelse, som opnået via et mundtligt interview med forsøgspersonen eller fra forsøgspersonens journaler]; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 milli-internationale enheder pr. milliliter mIU/mL og østradiol < 40 picogram/milliliter (pg/ml) (<147 picomol/liter er bekræftende].
• Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en af ​​præventionsmetoderne: Kondom plus partnerbrug af et yderst effektivt præventionsmiddel eller afholdenhed, defineret som seksuel inaktivitet i overensstemmelse med forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Dette kriterium skal følges fra tidspunktet for den første dosis af undersøgelsesmedicin og i mindst 2 uger efter deres sidste dosis.
• Normale kreatininclearanceværdier ved screening (beregnet ud fra serumkreatinin ved en forudsigelig ligning ved hjælp af Cockcroft-Gault-formel), normal serumkreatininværdi som defineret af det lokale referencelaboratorium, normal urinmikroskopi og ingen signifikant proteinuri ved testning af dipstick.
• Alaninaminotransferase (ALT), alkalisk phosphatase og bilirubin <= 1,5 x øvre normalgrænse [ULN] (isoleret bilirubin >1,5 x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35 %).
• Baseret på gennemsnitlig QT-varighed korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) værdier af tredobbelte EKG'er opnået over en kort registreringsperiode: QTcF < 450 millisekund (msec); eller QTcF < 480 msek i emner med Bundle Branch Block.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.

Ekskluderingskriterier:

• Et emne vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:

Kriterier baseret på medicinske historier

• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som: et gennemsnitligt ugentligt indtag på >14 drikkevarer for mænd eller >7 drikkevarer for kvinder. En drink svarer til 12 g alkohol: 12 ounce (360 ml) øl, 5 ounce (150 ml) vin eller 1,5 ounce (45 ml) 80 proof destilleret spiritus.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Forsøgspersoner, der har taget statiner og/eller andre følsomme substrater for organisk aniontransporterende polypeptid (OATP) og brystkræftresistensprotein (BCRP) (f. rapaglinid) i de 4 uger før screening.
• En levende vaccination inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin, eller en levende vaccination planlagt i løbet af undersøgelsen (indtil opfølgningsbesøget er afsluttet).
• Kun for kohorte A: Enhver forsøgsperson, der har modtaget en allogen knoglemarvstransplantation, skal udelukkes.

Kriterier baseret på diagnostiske vurderinger

• Et positivt resultat af Hepatitis B-overfladeantigen eller positivt Hepatitis C-antistof inden for 3 måneder efter screening
• Kotininniveauer i urinen, der indikerer rygning eller historie eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• Resultat af glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) > 6,5 % (eller 48 mmol/mol)
• En positiv test for antistof til humant immundefektvirus (HIV).
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.