Dwuczęściowe badanie mające na celu zbadanie interakcji i farmakokinetyki GSK2586184

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 65 lat włącznie, w momencie podpisania świadomej zgody. (Kobiety kwalifikują się tylko do Kohorty A).
• Zdrowy określony przez odpowiedzialnego i doświadczonego lekarza na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, badania laboratoryjne i monitorowanie pracy serca. Pacjent z nieprawidłowościami klinicznymi lub parametrami laboratoryjnymi, które nie są wyraźnie wymienione w kryteriach włączenia lub wyłączenia, poza zakresem referencyjnym dla badanej populacji, może zostać włączony tylko wtedy, gdy Badacz w porozumieniu z Monitorem Medycznym GSK wyrazi zgodę i udokumentować, że odkrycie prawdopodobnie nie spowoduje wprowadzenia dodatkowych czynników ryzyka i nie będzie kolidować z procedurami badania. Pacjenci z wartościami hemoglobiny (Hgb), hematokrytu (HCT), krwinek białych (WBC), neutrofili lub płytek krwi poza normalnym zakresem powinni zawsze zostać wykluczeni z rekrutacji.
• Wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale 18 - 30 Kilogram na metr kwadratowy (kg/m^2) (włącznie).
• Tylko w przypadku Kohorty A pacjentka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w stanie zajść w ciążę, zdefiniowaną jako: Kobiety przed menopauzą z udokumentowanym podwiązaniem jajowodów, zabiegiem niedrożności jajowodów, po którym wykonano histerosalpingogram potwierdzający obustronną niedrożność jajowodów, obustronną salpingektomię lub histerektomia [„udokumentowana” odnosi się do wyniku przeglądu historii medycznej pacjentki przez badacza/osobę wyznaczoną pod kątem zakwalifikowania do udziału w badaniu, uzyskanego w drodze ustnego wywiadu z pacjentką lub z dokumentacji medycznej pacjentki]; lub pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki [w wątpliwych przypadkach próbka krwi z równoczesnym stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 milijednostek międzynarodowych na mililitr mIU/ml i estradiolem < 40 pikogramów/mililitr (pg/ml) (<147 pikomol/litr jest potwierdzający].
• Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie jednej z metod antykoncepcji: prezerwatywy i partnera, wysoce skutecznej antykoncepcji lub abstynencji, definiowanej jako brak aktywności seksualnej zgodny z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjentki. Kryterium to musi być przestrzegane od czasu podania pierwszej dawki badanego leku i przez co najmniej 2 tygodnie po ostatniej dawce.
• Prawidłowe wartości klirensu kreatyniny podczas badania przesiewowego (obliczone na podstawie kreatyniny w surowicy za pomocą równania prognostycznego przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta), prawidłowe wartości kreatyniny w surowicy określone przez lokalne laboratorium referencyjne, prawidłowy obraz mikroskopowy moczu i brak istotnego białkomoczu w teście paskowym.
• Aminotransferaza alaninowa (ALT), fosfataza zasadowa i bilirubina <= 1,5 x górna granica normy [GGN] (bilirubina izolowana >1,5 x GGN jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%).
• Na podstawie uśrednionego czasu trwania odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) wartości trzech powtórzeń EKG uzyskanych w krótkim okresie rejestracji: QTcF < 450 milisekund (ms); lub QTcF < 480 ms u pacjentów z blokiem rozgałęzienia pęczka Hisa.
• Zdolne do wyrażenia pisemnej świadomej zgody, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjent nie będzie kwalifikował się do włączenia do tego badania, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych kryteriów:

Kryteria oparte na historiach medycznych

• Obecna lub przewlekła historia chorób wątroby lub znanych nieprawidłowości wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych).
• Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu 6 miesięcy od badania definiowana jako: średnie tygodniowe spożycie >14 drinków dla mężczyzn lub >7 drinków dla kobiet. Jeden drink odpowiada 12 g alkoholu: 12 uncji (360 ml) piwa, 5 uncji (150 ml) wina lub 1,5 uncji (45 ml) spirytusu destylowanego 80-procentowego.
• Historia wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub GSK Medical Monitor jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
• Osoby, które przyjmowały statyny i (lub) inne substraty wrażliwe na polipeptyd transportujący aniony organiczne (OATP) i białko oporności raka piersi (BCRP) (np. rapaglinid) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Żywe szczepienie w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub żywe szczepienie zaplanowane w trakcie badania (do zakończenia wizyty kontrolnej).
• Tylko dla Kohorty A: Każdy pacjent, który otrzymał allogeniczny przeszczep szpiku kostnego, musi zostać wykluczony.

Kryteria oparte na ocenach diagnostycznych

• Dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B przed badaniem lub pozytywny wynik na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego
• Stężenie kotyniny w moczu wskazujące na palenie, historię lub regularne używanie wyrobów tytoniowych lub zawierających nikotynę w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Pozytywny test narkotykowy/alkoholowy przed badaniem.
• Wynik hemoglobiny glikozylowanej (HbA1c) > 6,5% (lub 48 mmol/mol)
• Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV).
• Jeżeli udział w badaniu skutkowałby oddaniem krwi lub produktów krwiopochodnych w ilości przekraczającej 500 ml w ciągu 56 dni.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 30 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu ( cokolwiek jest dłuższe).
• Ekspozycja na więcej niż cztery nowe jednostki chemiczne w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem dawkowania.