Een tweedelig onderzoek om de interactie en farmacokinetiek van GSK2586184 te onderzoeken

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen tussen 18 en 65 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming. (Vrouwen komen alleen in aanmerking voor Cohort A).
• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en hartmonitoring. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameter(s) die niet specifiek is/zijn vermeld in de opname- of uitsluitingscriteria, buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie, mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker in overleg met de GSK Medical Monitor hiermee instemt. en documenteer dat de bevinding waarschijnlijk geen extra risicofactoren zal introduceren en de studieprocedures niet zal verstoren. Proefpersonen met hemoglobine (Hgb), hematocriet (HCT), witte bloedcellen (WBC), neutrofielen of bloedplaatjeswaarden buiten het normale bereik moeten altijd worden uitgesloten van inschrijving.
• Body Mass Index (BMI) binnen het bereik van 18 - 30 kilogram per vierkante meter (kg/m^2) (inclusief).
• Alleen voor cohort A komt een vrouwelijke proefpersoon in aanmerking voor deelname als ze niet vruchtbaar is, gedefinieerd als: premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde tubaligatie, eileiderocclusieprocedure gevolgd door een hysterosalpingogram dat bilaterale eileiderocclusie bevestigde, bilaterale salpingectomie of hysterectomie ["gedocumenteerd" verwijst naar de uitkomst van de beoordeling door de onderzoeker/aangewezene van de medische geschiedenis van de proefpersoon om te bepalen of hij in aanmerking komt voor de studie, zoals verkregen via een mondeling interview met de proefpersoon of uit de medische dossiers van de proefpersoon]; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 milli-internationale eenheden per milliliter mIE/ml en estradiol < 40 picogram/milliliter (pg/ml) (<147 picomol/liter is bevestigend].
• Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van een van de anticonceptiemethoden: condoom plus partnergebruik van een zeer effectief anticonceptiemiddel of onthouding, gedefinieerd als seksuele inactiviteit die overeenkomt met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Dit criterium moet worden gevolgd vanaf het moment van de eerste dosis studiemedicatie en gedurende ten minste 2 weken na hun laatste dosis.
• Normale creatinineklaringswaarden bij screening (berekend uit serumcreatinine door een voorspellende vergelijking met behulp van de Cockcroft-Gault-formule), normale serumcreatininewaarde zoals gedefinieerd door het lokale referentielaboratorium, normale urinemicroscopie en geen significante proteïnurie bij peilstoktesten.
• Alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase en bilirubine <= 1,5 x bovengrens van normaal [ULN] (geïsoleerd bilirubine > 1,5 x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine < 35%).
• Gebaseerd op de gemiddelde QT-duur gecorrigeerd voor hartslag volgens de formule van Fridericia (QTcF) waarden van ECG's in drievoud verkregen gedurende een korte opnameperiode: QTcF < 450 milliseconde (msec); of QTcF < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

• Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

Criteria op basis van medische geschiedenissen

• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na de studie gedefinieerd als: een gemiddelde wekelijkse inname van >14 drankjes voor mannen of >7 drankjes voor vrouwen. Eén drankje komt overeen met 12 g alcohol: 12 ons (360 ml) bier, 5 ons (150 ml) wijn of 1,5 ons (45 ml) 80 proof gedistilleerde dranken.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Proefpersonen die statines en/of andere organische anion-transporterende polypeptiden (OATP) en borstkankerresistentie-eiwitten (BCRP) gevoelige substraten (bijv. rapaglinide) in de 4 weken voorafgaand aan de screening.
• Een levende vaccinatie binnen 4 weken voor de eerste dosis studiemedicatie, of een levende vaccinatie gepland in de loop van de studie (tot voltooiing van het vervolgbezoek).
• Alleen voor cohort A: elke proefpersoon die een allogene beenmergtransplantatie heeft ondergaan, moet worden uitgesloten.

Criteria op basis van diagnostische beoordelingen

• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening
• Urine-cotininespiegels indicatief voor roken of voorgeschiedenis of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Resultaat geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) > 6,5 % (of 48 mmol/mol)
• Een positieve test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.