Uno studio in due parti per indagare l'interazione e la farmacocinetica di GSK2586184

Criterio di inclusione:

• Maschi e femmine di età compresa tra i 18 e i 65 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato. (Le femmine sono idonee solo per la Coorte A).
• Sano come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco. Un soggetto con un'anomalia clinica o uno o più parametri di laboratorio che non sono specificatamente elencati nei criteri di inclusione o esclusione, al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata, possono essere inclusi solo se lo sperimentatore in consultazione con il GSK Medical Monitor è d'accordo e documentare che è improbabile che la scoperta introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio. I soggetti con valori di emoglobina (Hgb), ematocrito (HCT), globuli bianchi (WBC), neutrofili o piastrine al di fuori del range normale dovrebbero sempre essere esclusi dall'arruolamento.
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18 e 30 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2) (inclusi).
• Solo per la Coorte A, un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non è potenzialmente fertile, definito come: Donne in pre-menopausa con legatura delle tube documentata, procedura di occlusione delle tube seguita da un isterosalpingogramma che ha confermato l'occlusione delle tube bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia ["documentato" si riferisce all'esito della revisione dell'anamnesi medica del soggetto da parte dello sperimentatore/designato per l'idoneità allo studio, come ottenuto tramite un colloquio verbale con il soggetto o dalle cartelle cliniche del soggetto]; o postmenopausa definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) simultaneo > 40 milli-unità internazionali per millilitro mIU/mL ed estradiolo < 40 picogrammi/millilitro (pg/mL) (<147 picomole/litro è confermativo].
• I soggetti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi: preservativo più uso da parte del partner di un contraccettivo altamente efficace o astinenza, definita come inattività sessuale coerente con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Questo criterio deve essere seguito dal momento della prima dose del farmaco in studio e per almeno 2 settimane dopo l'ultima dose.
• Valori normali di clearance della creatinina allo screening (calcolati dalla creatinina sierica mediante un'equazione predittiva utilizzando la formula di Cockcroft-Gault), valore normale della creatinina sierica come definito dal laboratorio di riferimento locale, microscopia urinaria normale e nessuna proteinuria significativa al test con dipstick.
• Alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina e bilirubina <= 1,5 x limite superiore della norma [ULN] (bilirubina isolata > 1,5 x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta < 35 %).
• In base alla durata media del QT corretta per la frequenza cardiaca mediante i valori della formula di Fridericia (QTcF) di ECG triplicati ottenuti in un breve periodo di registrazione: QTcF < 450 millisecondi (msec); o QTcF < 480 msec in soggetti con blocco di branca.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.

Criteri di esclusione:

• Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

Criteri basati su storie mediche

• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Storia del consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definito come: un'assunzione settimanale media di > 14 drink per i maschi o > 7 drink per le femmine. Una bevanda equivale a 12 g di alcol: 12 once (360 ml) di birra, 5 once (150 ml) di vino o 1,5 once (45 ml) di 80 alcolici distillati.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Soggetti che hanno assunto statine e/o altri substrati sensibili ai polipeptidi trasportatori di anioni organici (OATP) e alle proteine ​​di resistenza al cancro al seno (BCRP) (ad es. rapaglinide) nelle 4 settimane precedenti lo screening.
• Una vaccinazione viva entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o una vaccinazione viva pianificata durante il corso dello studio (fino al completamento della visita di follow-up).
• Solo per la coorte A: deve essere escluso qualsiasi soggetto che abbia ricevuto un trapianto allogenico di midollo osseo.

Criteri basati su valutazioni diagnostiche

• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o un risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C entro 3 mesi dallo screening
• Livelli di cotinina urinaria indicativi di fumo o storia o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 6 mesi prima dello screening.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Risultato Emoglobina glicosilata (HbA1c) > 6,5 % (o 48 mmol/mol)
• Un test positivo per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.