Dvoudílná studie ke zkoumání interakce a farmakokinetiky GSK2586184

Kritéria pro zařazení:

• Muži a ženy ve věku od 18 do 65 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu. (Ženy jsou způsobilé pouze pro kohortu A).
• Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které nejsou konkrétně uvedeny v kritériích pro zařazení nebo vyloučení, mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, mohou být zařazeny pouze v případě, že zkoušející po konzultaci s GSK Medical Monitor souhlasí. a zdokumentovat, že je nepravděpodobné, že by nález zavedl další rizikové faktory a že nebude narušovat postupy studie. Jedinci s hemoglobinem (Hgb), hematokritem (HCT), bílými krvinkami (WBC), neutrofily nebo krevními destičkami mimo normální rozmezí by měli být vždy vyloučeni ze zařazení.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) v rozmezí 18 - 30 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2) (včetně).
• Pouze pro kohortu A je způsobilá účastnit se žena, pokud je potenciálně neplodná, definovaná jako: premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligací, procedurou tubární okluze následovanou hysterosalpingogramem, který potvrdil bilaterální tubární okluzi, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomie ["zdokumentováno" se vztahuje k výsledku přezkoumání zdravotní anamnézy subjektu pro způsobilost ke studiu ze strany zkoušejícího/určeného subjektu, který byl získán prostřednictvím ústního rozhovoru se subjektem nebo ze zdravotních záznamů subjektu]; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 mili-mezinárodních jednotek na mililitr mIU/ml a estradiol < 40 pikogramů/mililitr (pg/ml) (<147 pikomol/litr je potvrzující].
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s použitím jedné z metod antikoncepce: Kondom plus partnerské používání vysoce účinné antikoncepce nebo abstinence, definovaná jako sexuální nečinnost v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Toto kritérium musí být dodržováno od okamžiku první dávky studovaného léku a po dobu alespoň 2 týdnů po jejich poslední dávce.
• Normální hodnoty clearance kreatininu při screeningu (vypočtené ze sérového kreatininu pomocí prediktivní rovnice s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce), normální hodnota sérového kreatininu definovaná místní referenční laboratoří, normální mikroskopie moči a žádná významná proteinurie při testování pomocí proužku.
• Alaninaminotransferáza (ALT), alkalická fosfatáza a bilirubin <= 1,5 x horní hranice normy [ULN] (izolovaný bilirubin >1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %).
• Na základě průměrného trvání QT korigovaného na srdeční frekvenci Fridericiovým vzorcem (QTcF) hodnoty trojitých EKG získaných během krátké doby záznamu: QTcF < 450 milisekund (ms); nebo QTcF < 480 ms u subjektů s Bundle Branch Block.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

Kritéria založená na lékařské historii

• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie byla definována jako: průměrný týdenní příjem > 14 nápojů u mužů nebo > 7 nápojů u žen. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Jedinci, kteří užívali statiny a/nebo jiné substráty citlivé na organický aniontový transportní polypeptid (OATP) a proteiny rezistence rakoviny prsu (BCRP) (např. rapaglinid) během 4 týdnů před screeningem.
• Živá vakcinace během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo živá vakcinace plánovaná v průběhu studie (do dokončení následné návštěvy).
• Pouze pro kohortu A: Každý subjekt, který dostal alogenní transplantaci kostní dřeně, musí být vyloučen.

Kritéria založená na diagnostických hodnoceních

• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu
• Hladiny kotininu v moči svědčí o kouření nebo anamnéze nebo pravidelném užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Výsledek glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) > 6,5 % (nebo 48 mmol/mol)
• Pozitivní test na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV).
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.