Исследование, состоящее из двух частей, для изучения взаимодействия и фармакокинетики GSK2586184.

Критерии включения:

• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия. (Женщины подходят только для когорты A).
• Здоров, согласно заключению ответственного и опытного врача на основании медицинского осмотра, включая анамнез, физикальное обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые конкретно не указаны в критериях включения или исключения, за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь, проконсультировавшись с медицинским монитором GSK, согласен и задокументируйте, что это открытие вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не повлияет на процедуры исследования. Субъекты с гемоглобином (Hgb), гематокритом (HCT), лейкоцитами (WBC), значениями нейтрофилов или тромбоцитов за пределами нормального диапазона всегда должны быть исключены из зачисления.
• Индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 18 до 30 килограммов на квадратный метр (кг/м^2) (включительно).
• Только для когорты А субъект женского пола имеет право участвовать, если она не имеет детородного потенциала, определяемого как: женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб, процедурой окклюзии маточных труб с последующей гистеросальпингограммой, которая подтвердила двустороннюю окклюзию маточных труб, двустороннюю сальпингэктомию или гистерэктомия [«задокументированный» относится к результатам изучения исследователем/назначенным лицом истории болезни субъекта на соответствие требованиям для участия в исследовании, полученным в ходе устного интервью с субъектом или из медицинских карт субъекта]; или постменопауза, определяемая как 12 месяцев спонтанной аменореи [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 милли-международных единиц на миллилитр мМЕ/мл и эстрадиола < 40 пикограмм/млилитр (пг/мл) (<147 пикомоль/литр является подтверждающим].
• Субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны согласиться на использование одного из методов контрацепции: презерватив плюс использование партнером высокоэффективного противозачаточного средства или воздержание, определяемое как сексуальная неактивность, соответствующая предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Этот критерий необходимо соблюдать с момента приема первой дозы исследуемого препарата и в течение не менее 2 недель после его последней дозы.
• Нормальные значения клиренса креатинина при скрининге (рассчитанные на основе креатинина сыворотки с помощью прогностического уравнения с использованием формулы Кокрофта-Голта), нормальные значения креатинина сыворотки, определенные местной референс-лабораторией, нормальные результаты микроскопии мочи и отсутствие значимой протеинурии при тестировании полосками.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), щелочная фосфатаза и билирубин <= 1,5 x Верхняя граница нормы [ВГН] (выделенный билирубин >1,5 x ВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• На основе усредненной продолжительности QT, скорректированной на частоту сердечных сокращений по формуле Фридериции (QTcF), значения трех повторных ЭКГ, полученные за короткий период записи: QTcF < 450 миллисекунд (мс); или QTcF < 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.

Критерий исключения:

• Субъект не будет допущен к включению в это исследование, если применим любой из следующих критериев:

Критерии, основанные на истории болезни

• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как: среднее еженедельное потребление > 14 доз для мужчин или > 7 доз для женщин. Один напиток эквивалентен 12 г алкоголя: 12 унций (360 мл) пива, 5 унций (150 мл) вина или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков 80.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана их участию.
• Субъекты, принимавшие статины и/или другие субстраты, чувствительные к органическому анион-транспортному полипептиду (OATP) и белку устойчивости к раку молочной железы (BCRP) (например, рапаглинид) за 4 недели до скрининга.
• Живая вакцинация в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или живая вакцинация, запланированная в ходе исследования (до завершения контрольного визита).
• Только для когорты А: любой субъект, получивший аллогенную трансплантацию костного мозга, должен быть исключен.

Критерии, основанные на диагностических оценках

• Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Уровни котинина в моче, свидетельствующие о курении или анамнезе или регулярном употреблении табака или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до скрининга.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• Результат гликозилированного гемоглобина (HbA1c) > 6,5 % (или 48 ммоль/моль)
• Положительный тест на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.