Eine zweiteilige Studie zur Untersuchung der Wechselwirkung und Pharmakokinetik von GSK2586184

Einschlusskriterien:

• Männer und Frauen im Alter zwischen 18 und 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung. (Frauen kommen nur für Kohorte A in Frage).
• Gesund, wie von einem verantwortungsvollen und erfahrenen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern, die nicht ausdrücklich in den Einschluss- oder Ausschlusskriterien aufgeführt sind, außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population, darf nur eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt in Absprache mit dem medizinischen Monitor von GSK zustimmt und dokumentieren, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Befund zusätzliche Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt. Patienten mit Werten für Hämoglobin (Hgb), Hämatokrit (HCT), weiße Blutkörperchen (WBC), Neutrophilen oder Blutplättchen außerhalb des normalen Bereichs sollten immer von der Aufnahme ausgeschlossen werden.
• Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18 bis 30 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich).
• Nur für Kohorte A ist eine weibliche Probandin zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht gebärfähig ist, definiert als: Prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur, Tubenverschlussverfahren, gefolgt von einem Hysterosalpingogramm, das einen bilateralen Tubenverschluss bestätigt, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie [„dokumentiert“ bezieht sich auf das Ergebnis der Überprüfung der medizinischen Vorgeschichte des Probanden durch den Prüfarzt/Beauftragten für die Studieneignung, wie durch ein mündliches Interview mit dem Probanden oder aus den Krankenakten des Probanden erhalten]; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 Milliinternationalen Einheiten pro Milliliter mIU/ml und Östradiol < 40 Pikogramm/Milliliter (pg/ml) (< 147 Picomol/Liter ist bestätigend].
• Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen einer der folgenden Verhütungsmethoden zustimmen: Kondom plus partnerschaftliche Verwendung eines hochwirksamen Verhütungsmittels oder Abstinenz, definiert als sexuelle Inaktivität im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden. Dieses Kriterium muss ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis der Studienmedikation und für mindestens 2 Wochen nach ihrer letzten Dosis eingehalten werden.
• Normale Kreatinin-Clearance-Werte beim Screening (berechnet aus Serum-Kreatinin durch eine Vorhersagegleichung unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel), normaler Serum-Kreatinin-Wert, wie vom lokalen Referenzlabor definiert, normale Urinmikroskopie und keine signifikante Proteinurie bei Teststreifen.
• Alanin-Aminotransferase (ALT), alkalische Phosphatase und Bilirubin <= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts [ULN] (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Basierend auf der durchschnittlichen QT-Dauer, korrigiert für die Herzfrequenz nach der Formel von Fridericia (QTcF), Werte von Dreifach-EKGs, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum erhalten wurden: QTcF < 450 Millisekunden (ms); oder QTcF < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.

Ausschlusskriterien:

• Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

Kriterien basierend auf Krankengeschichten

• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).
• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als: eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von > 14 Getränken für Männer oder > 7 Getränken für Frauen. Ein Getränk entspricht 12 g Alkohol: 12 Unzen (360 ml) Bier, 5 Unzen (150 ml) Wein oder 1,5 Unzen (45 ml) 80 % destillierte Spirituosen.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Probanden, die Statine und/oder andere gegenüber organischen Anionen transportierenden Polypeptiden (OATP) und Brustkrebs-Resistenzproteinen (BCRP) empfindliche Substrate (z. Rapaglinid) in den 4 Wochen vor dem Screening.
• Eine Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation oder eine im Verlauf der Studie geplante Lebendimpfung (bis zum Abschluss der Nachsorgeuntersuchung).
• Nur für Kohorte A: Jeder Proband, der eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten hat, muss ausgeschlossen werden.

Kriterien basierend auf diagnostischen Bewertungen

• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Cotininspiegel im Urin, die auf Rauchen oder Vorgeschichte oder regelmäßigen Konsum von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening hindeuten.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) Ergebnis > 6,5 % (oder 48 mmol/mol)
• Ein positiver Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV).
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.