Un essai de phase I de cellules T exprimant un récepteur antigénique chimérique anti-GD2 chez les enfants et les jeunes adultes atteints de tumeurs solides GD2+

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Diagnostic

     (a) Ostéosarcome, neuroblastome et mélanome qui ont été traités avec un traitement de première intention standard et qui sont jugés incurables avec un traitement standard, sur la base du fait qu'ils sont non résécables, métastatiques, progressifs/persistants ou récurrents.

     Une maladie évaluable doit être présente.

     i) Pour toutes les histologies à l'exception de l'ostéosarcome et du neuroblastome, l'examen pathologique des tissus congelés doit documenter l'expression de GD2+. L'expression positive est définie comme une expression d'au moins 2+ (échelle 0-4+) dans > 50 % des cellules tumorales en utilisant l'AcM anti-GD2 14G2a. Si un tissu congelé archivé adéquat est disponible, cela peut être utilisé, ou sinon, les patients peuvent subir une biopsie après l'inscription pour obtenir des tissus pour évaluer l'expression de GD2, avec les restrictions suivantes.

     ii) Les patients avec des histologies autres que l'ostéosarcome ou le neuroblastome doivent avoir une tumeur accessible adéquate pour la biopsie (au moins 1 cm de diamètre).

     iii) Les procédures utilisées pour acquérir des biopsies pour les lysats tumoraux seront limitées aux biopsies percutanées à l'aiguille ou au trocart, à l'excision thoracoscopique ou aux biopsies ouvertes de lésions facilement accessibles. Les lésions pulmonaires peuvent être biopsiées, mais une intervention chirurgicale extensive telle qu'une thoracotomie ou une laparotomie ne doit pas être utilisée.

     iv) Les patients qui nécessiteront une biopsie ne doivent pas être inscrits si, de l'avis de l'investigateur principal, le site de la tumeur expose le patient à un risque substantiel de la procédure de biopsie.

  2. Poids supérieur ou égal à 15 kg
  3. Âge inférieur ou égal à 35 ans au moment de l'inscription.

  4. Thérapie antérieure :

     1. La malignité du patient doit avoir rechuté après ou ne pas avoir répondu au traitement curatif de première ligne et/ou il ne doit y avoir aucune option de traitement curatif disponible au moment de l'entrée dans l'étude.
     2. Il n'y a pas de limite au nombre de schémas thérapeutiques antérieurs. Cependant, les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus d'une chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant l'inscription à l'étude. Toute toxicité non hématologique de grade 3 ou 4 de tout traitement antérieur doit être passée au grade 2 ou moins.
     3. Chimiothérapie myélosuppressive : les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie myélosuppressive dans les 3 semaines suivant l'inscription (6 semaines si nitrosourée antérieure).
     4. Facteurs de croissance hématopoïétiques : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par un facteur de croissance. Au moins 14 jours doivent s'être écoulés après avoir reçu le pegfilgrastim.
     5. Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement par un agent biologique, un agent ciblé, un inhibiteur de la tyrosine kinase ou un régime métronomique non myélosuppresseur.
     6. Anticorps monoclonaux : au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis un traitement antérieur comprenant un anticorps monoclonal.
     7. Radiothérapie : 3 semaines doivent s'être écoulées depuis la XRT

  5. Statut de performance:

     ECOG 0, 1 ou 2, ou pour les enfants de moins ou égal à 10 ans, Lansky supérieur ou égal à 60.

  6. Fonction cardiaque :

     Fraction d'éjection ventriculaire gauche supérieure ou égale à 40 % ou raccourcissement fractionnaire supérieur ou égal à 28 %.

  7. La fonction hépatique:

     Bilirubine totale sérique < 2 mg/dl, ASAT et ALAT sériques inférieures ou égales à 3 x la limite supérieure de la normale. Les patients atteints du syndrome de Gilbert sont exclus de l'exigence d'une bilirubine normale et les patients ne seront pas exclus si l'élévation des enzymes hépatiques est due à une atteinte tumorale. (Le syndrome de Gilbert touche 3 à 10 % de la population générale et se caractérise par une légère hyperbilirubinémie chronique non conjuguée en l'absence de maladie hépatique ou d'hémolyse manifeste). REMARQUE : Les valeurs adultes seront utilisées pour calculer la toxicité hépatique et déterminer l'éligibilité, comme c'est la norme dans les essais de phase I POB.

  8. Fonction rénale:

     Créatinine sérique normale ajustée selon l'âge selon le tableau suivant ou clairance de la créatinine supérieure ou égale à 60 ml/min/1,73 m(2).

     Âge inférieur ou égal à 5 ​​ans Créatinine sérique maximale (mg/dl) 0,8

     Âge supérieur à 5 ans et inférieur ou égal à 10 Créatinine sérique maximale (mg/dl) 1,0

     Âge supérieur à 10 ans et inférieur ou égal à 15 ans Créatinine sérique maximale (mg/dl) 1,2

     Âge supérieur à 15 ans Créatinine sérique maximale (mg/dl) 1,5

  9. Fonction de la moelle :

     L'ANC doit être > 750/mm(3), la numération plaquettaire doit être supérieure ou égale à 75 000/mm(3) (non atteint par transfusion).

  10. Capacité à donner un consentement éclairé.

      Pour les patients de moins de 18 ans, leur tuteur légal doit donner son consentement éclairé. Les patients pédiatriques seront inclus dans une discussion adaptée à leur âge afin d'obtenir un consentement verbal.

  11. Formulaire de procuration durable offert (patients (Puce)18 ans seulement).
  12. Contrôle des naissances

Les patients féminins et masculins (et le cas échéant leurs partenaires) doivent être disposés à pratiquer le contrôle des naissances (y compris l'abstinence) pendant et pendant deux mois après le traitement, s'ils sont en âge de procréer.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

1. Maladies concomitantes

   Maladie systémique cliniquement significative (par ex. graves infections actives ou un dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe important) qui, de l'avis du PI, compromettrait la capacité du patient à tolérer le protocole thérapeutique ou augmenterait considérablement le risque de complications.

   Symptômes des nerfs périphériques de traitements antérieurs ou de compression tumorale > grade 1.

2. Métastase du SNC non traitée

   Les masses extradurales qui n'ont pas envahi le parenchyme cérébral ou les tumeurs paraméningées sans preuve de propagation leptoméningée ne rendront pas le patient inéligible. Les patients présentant une atteinte tumorale antérieure du SNC qui ont été traités et qui sont stables pendant au moins 6 semaines après la fin du traitement sont éligibles.

3. Thérapie antérieure

   Traitement antérieur avec des cellules T GD2-CAR génétiquement modifiées. Une thérapie vaccinale antérieure, une thérapie mAb anti-GD2 ou une thérapie avec d'autres lymphocytes T génétiquement modifiés n'est pas un critère d'exclusion.

4. Femelles allaitantes ou enceintes (en raison du risque pour le fœtus ou le nouveau-né).
5. Infection active par le VIH, le VHB ou le VHC.
6. Thérapies immunitaires

Patients qui ont besoin d'un corticostéroïde systémique ou d'un autre traitement immunosuppresseur. Le traitement immunosuppresseur doit être arrêté au moins 14 jours avant la perfusion cellulaire.

INCLUSION DES FEMMES ET DES MINORITÉS :

Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles pour cet essai.