Uno studio di fase I su cellule T che esprimono un recettore per l'antigene chimerico anti-GD2 in bambini e giovani adulti con tumori solidi GD2+

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

  1. Diagnosi

     (a) Osteosarcoma, neuroblastoma e melanoma che sono stati trattati con la terapia standard di prima linea e sono giudicati incurabili con la terapia standard, in base al fatto che sono non resecabili, metastatici, progressivi/persistenti o ricorrenti.

     Deve essere presente una malattia valutabile.

     i) Per tutte le istologie eccetto l'osteosarcoma e il neuroblastoma, la revisione patologica del tessuto congelato deve documentare l'espressione di GD2+. L'espressione positiva è definita come espressione almeno 2+ (scala 0-4+) in >50% delle cellule tumorali utilizzando mAb anti-GD2 14G2a. Se è disponibile un adeguato tessuto congelato archiviato, questo può essere utilizzato o, in caso contrario, i pazienti possono essere sottoposti a biopsia dopo l'arruolamento per ottenere tessuto per valutare l'espressione di GD2, con le seguenti restrizioni.

     ii) I pazienti con istologie diverse dall'osteosarcoma o dal neuroblastoma devono avere un tumore accessibile adeguato per la biopsia (diametro di almeno 1 cm).

     iii) Le procedure impiegate per acquisire biopsie per lisati tumorali saranno limitate all'ago percutaneo o alle biopsie del nucleo, all'escissione toracoscopica o alle biopsie aperte di lesioni facilmente accessibili. Le lesioni polmonari possono essere sottoposte a biopsia, ma non devono essere impiegati interventi chirurgici estesi come la toracotomia o la laparotomia.

     iv) I pazienti che richiederanno la biopsia non devono essere arruolati se, a parere del ricercatore principale, il sito del tumore pone il paziente a rischio sostanziale dalla procedura di biopsia.

  2. Peso maggiore o uguale a 15 kg
  3. Età inferiore o uguale a 35 anni al momento dell'iscrizione.

  4. Terapia precedente:

     1. Il tumore maligno del paziente deve essere recidivato dopo o non aver risposto alla terapia curativa di prima linea e/o non devono essere disponibili opzioni di trattamento curativo al momento dell'ingresso nello studio.
     2. Non c'è limite al numero di regimi di trattamento precedenti. Tuttavia, i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti della precedente chemioterapia, immunoterapia o radioterapia prima dell'arruolamento nello studio. Qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3 o 4 di qualsiasi terapia precedente deve essersi risolta al grado 2 o inferiore.
     3. Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia mielosoppressiva entro 3 settimane dall'arruolamento (6 settimane se prima nitrosourea).
     4. Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un fattore di crescita. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dopo aver ricevuto pegfilgrastim.
     5. Devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con un agente biologico, un agente mirato, un inibitore della tirosina chinasi o un regime metronomico non mielosoppressivo.
     6. Anticorpi monoclonali: devono essere trascorse almeno 4 settimane da una precedente terapia che includeva un anticorpo monoclonale.
     7. Radioterapia: devono essere trascorse 3 settimane dalla XRT

  5. Lo stato della prestazione:

     ECOG 0, 1 o 2, o per bambini di età inferiore o uguale a 10 anni, Lansky maggiore o uguale a 60.

  6. Funzione cardiaca:

     Frazione di eiezione ventricolare sinistra maggiore o uguale al 40% o accorciamento frazionario maggiore o uguale al 28%.

  7. Funzionalità epatica:

     Bilirubina totale sierica < 2 mg/dl, AST e ALT sieriche inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore della norma. I pazienti con sindrome di Gilbert sono esclusi dal requisito di una bilirubina normale e i pazienti non saranno esclusi se l'aumento degli enzimi epatici è dovuto al coinvolgimento del tumore. (La sindrome di Gilbert si riscontra nel 3-10% della popolazione generale ed è caratterizzata da lieve iperbilirubinemia cronica non coniugata in assenza di malattia epatica o emolisi conclamata). NOTA: i valori degli adulti verranno utilizzati per calcolare la tossicità epatica e determinare l'ammissibilità, come è standard negli studi di fase I POB.

  8. Funzione renale:

     Creatinina sierica normale aggiustata per l'età secondo la tabella seguente o clearance della creatinina maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2).

     Età inferiore o uguale a 5 anni Creatinina sierica massima (mg/dl) 0,8

     Età maggiore di 5 anni e minore o uguale a 10 Creatinina sierica massima (mg/dl) 1,0

     Età maggiore di 10 e minore o uguale a 15 Creatinina sierica massima (mg/dl) 1,2

     Età superiore a 15 anni Massima creatinina sierica (mg/dl) 1,5

  9. Funzione del midollo:

     ANC deve essere > 750/mm(3), la conta piastrinica deve essere maggiore o uguale a 75.000/mm(3) (non ottenuta mediante trasfusione).

  10. Capacità di dare il consenso informato.

      Per i pazienti di età inferiore ai 18 anni, il loro tutore legale deve dare il consenso informato. I pazienti pediatrici saranno inclusi in una discussione adeguata all'età al fine di ottenere il consenso verbale.

  11. Modulo di procura permanente offerto (solo pazienti (Bullet) di 18 anni di età).
  12. Controllo delle nascite

Le pazienti di sesso femminile e maschile (e se del caso i loro partner) devono essere disposte a praticare il controllo delle nascite (inclusa l'astinenza) durante e per due mesi dopo il trattamento, se in età fertile.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Malattie concomitanti

   Malattia sistemica clinicamente significativa (ad es. gravi infezioni attive o significative disfunzioni cardiache, polmonari, epatiche o di altri organi), che a giudizio del PI comprometterebbero la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo o aumenterebbero significativamente il rischio di complicanze.

   Sintomi dei nervi periferici da terapie precedenti o da compressione tumorale > grado 1.

2. Metastasi del SNC non trattate

   Masse extradurali che non hanno invaso il parenchima cerebrale o tumori parameningei senza evidenza di diffusione leptomeningea non renderanno il paziente non idoneo. Sono ammissibili i pazienti con precedente coinvolgimento tumorale del SNC che è stato trattato ed è stabile per almeno 6 settimane dopo il completamento della terapia.

3. Terapia precedente

   Precedente trattamento con cellule T GD2-CAR geneticamente modificate. La precedente terapia vaccinale, la terapia con mAb anti-GD2 o la terapia con altre cellule T geneticamente modificate non sono un criterio di esclusione.

4. Donne in allattamento o in gravidanza (a causa del rischio per il feto o il neonato).
5. Infezione attiva da HIV, HBV o HCV.
6. Terapie immunitarie

Pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici o altra terapia immunosoppressiva. La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta almeno 14 giorni prima dell'infusione cellulare.

INCLUSIONE DELLE DONNE E DELLE MINORANZE:

Sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici possono partecipare a questa prova.