Badanie fazy I komórek T wykazujących ekspresję chimerycznego receptora antygenowego anty-GD2 u dzieci i młodych dorosłych z guzami litymi GD2+

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Diagnoza

     (a) Kostniakomięsak, nerwiak niedojrzały i czerniak, które były leczone standardową terapią pierwszego rzutu i zostały uznane za nieuleczalne za pomocą standardowej terapii na podstawie faktu, że są nieoperacyjne, przerzutowe, postępujące/uporczywe lub nawracające.

     Musi być obecna możliwa do oceny choroba.

     i) W przypadku wszystkich histologii z wyjątkiem kostniakomięsaka i nerwiaka niedojrzałego przegląd patologiczny zamrożonej tkanki musi dokumentować ekspresję GD2+. Ekspresję dodatnią definiuje się jako ekspresję co najmniej 2+ (skala 0-4+) w >50 procentach komórek nowotworowych przy użyciu mAb 14G2a anty-GD2. Jeśli dostępna jest odpowiednia zarchiwizowana zamrożona tkanka, można ją wykorzystać, a jeśli nie, pacjenci mogą zostać poddani biopsji po włączeniu w celu uzyskania tkanki do oceny ekspresji GD2, z następującymi ograniczeniami.

     ii) Pacjenci z histologią inną niż kostniakomięsak lub nerwiak niedojrzały muszą mieć odpowiedni dostępny guz do biopsji (o średnicy co najmniej 1 cm).

     iii) Procedury stosowane do pozyskiwania biopsji lizatów nowotworowych będą ograniczone do przezskórnych biopsji igłowych lub gruboigłowych, wycięcia torakoskopowego lub otwartych biopsji łatwo dostępnych zmian. Zmiany w płucach można poddać biopsji, ale nie należy stosować rozległych zabiegów chirurgicznych, takich jak torakotomia lub laparotomia.

     iv) Pacjenci, którzy będą wymagać biopsji, nie powinni być włączani do badania, jeśli w opinii głównego badacza umiejscowienie guza naraża pacjenta na znaczne ryzyko biopsji.

  2. Waga większa lub równa 15 kg
  3. Wiek mniejszy lub równy 35 lat w momencie rejestracji.

  4. Wcześniejsza terapia:

     1. Choroba nowotworowa pacjenta musiała nawrócić po pierwszej linii leczenia leczniczego lub nie reagowała na leczenie pierwszego rzutu i/lub w momencie włączenia do badania nie były dostępne żadne opcje leczenia leczniczego.
     2. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia. Jednak przed włączeniem do badania pacjenci muszą całkowicie wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii lub radioterapii. Jakakolwiek toksyczność niehematologiczna 3. lub 4. stopnia, występująca podczas wcześniejszej terapii, musi ustąpić do stopnia 2. lub niższego.
     3. Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci nie mogli otrzymać chemioterapii mielosupresyjnej w ciągu 3 tygodni od włączenia (6 tygodni w przypadku wcześniejszego podania nitrozomocznika).
     4. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: Od zakończenia leczenia czynnikiem wzrostu musi upłynąć co najmniej 7 dni. Od otrzymania pegfilgrastymu musi upłynąć co najmniej 14 dni.
     5. Musi upłynąć co najmniej 7 dni od zakończenia terapii lekiem biologicznym, lekiem celowanym, inhibitorem kinazy tyrozynowej lub metronomicznym schematem niesupresyjnym.
     6. Przeciwciała monoklonalne: Od wcześniejszej terapii obejmującej przeciwciało monoklonalne muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie.
     7. Radioterapia: od XRT musiały upłynąć 3 tygodnie

  5. Stan wydajności:

     ECOG 0, 1 lub 2, lub dla dzieci w wieku poniżej lub równym 10 lat, Lansky większy lub równy 60.

  6. Czynność serca:

     Frakcja wyrzutowa lewej komory większa lub równa 40 procent lub skrócenie frakcyjne większe lub równe 28 procent.

  7. Funkcja wątroby:

     Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 2 mg/dl, aktywność AST i ALT w surowicy mniejsza lub równa 3 x górna granica normy. Pacjenci z zespołem Gilberta są wykluczeni z wymogu prawidłowego stężenia bilirubiny, a pacjenci nie będą wykluczeni, jeśli zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest spowodowane zajęciem guza. (Zespół Gilberta występuje u 3-10% ogólnej populacji i charakteryzuje się łagodną, ​​przewlekłą niezwiązaną hiperbilirubinemią przy braku choroby wątroby lub jawnej hemolizy). UWAGA: Wartości dla dorosłych zostaną użyte do obliczenia toksyczności dla wątroby i określenia kwalifikowalności, tak jak to jest standardem w badaniach I fazy POB.

  8. Czynność nerek:

     Prawidłowy poziom kreatyniny w surowicy dostosowany do wieku zgodnie z poniższą tabelą lub klirens kreatyniny większy lub równy 60 ml/min/1,73 m(2).

     Wiek mniejszy lub równy 5 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 0,8

     Wiek powyżej 5 lat i mniej niż 10 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,0

     Wiek powyżej 10 lat i mniej niż 15 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,2

     Wiek powyżej 15 lat Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,5

  9. Funkcja szpiku:

     ANC musi być > 750/mm(3), liczba płytek krwi musi być większa lub równa 75 000/mm(3) (nieosiągnięta przez transfuzję).

  10. Umiejętność wyrażenia świadomej zgody.

      W przypadku pacjentów w wieku <18 lat świadomą zgodę musi wyrazić ich opiekun prawny. Pacjenci pediatryczni zostaną włączeni do odpowiedniej dla wieku dyskusji w celu uzyskania ustnej zgody.

  11. Oferowany trwały formularz pełnomocnictwa (tylko pacjenci (Bullet) w wieku 18 lat).
  12. Kontrola urodzeń

Pacjenci płci żeńskiej i męskiej (oraz, w stosownych przypadkach, ich partnerzy) muszą być chętni do stosowania antykoncepcji (w tym abstynencji) w trakcie leczenia i przez dwa miesiące po jego zakończeniu, jeśli są w wieku rozrodczym.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

1. Choroby współistniejące

   Klinicznie istotna choroba ogólnoustrojowa (np. poważne czynne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), które w ocenie lekarza prowadzącego mogłyby naruszyć zdolność pacjenta do tolerowania terapii zgodnej z protokołem lub znacznie zwiększyć ryzyko powikłań.

   Objawy nerwów obwodowych wynikające z wcześniejszego leczenia lub ucisku guza > stopień 1.

2. Nieleczony przerzut do OUN

   Nadtwardówkowe guzy, które nie zaatakowały miąższu mózgu lub guzów okołooponowych bez dowodów na rozprzestrzenianie się opon mózgowo-rdzeniowych, nie powodują, że pacjent nie kwalifikuje się. Kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym zajęciem guza OUN, który był leczony i jest stabilny przez co najmniej 6 tygodni po zakończeniu terapii.

3. Wcześniejsza terapia

   Wcześniejsze leczenie genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T GD2-CAR. Wcześniejsza terapia szczepionką, terapia mAb anty-GD2 lub terapia innymi genetycznie zmodyfikowanymi komórkami T nie jest kryterium wykluczenia.

4. Kobiety w okresie laktacji lub ciężarne (ze względu na ryzyko dla płodu lub noworodka).
5. Czynna infekcja HIV, HBV lub HCV.
6. Terapie immunologiczne

Pacjenci, którzy wymagają ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami lub innego leczenia immunosupresyjnego. Terapię immunosupresyjną należy przerwać co najmniej 14 dni przed infuzją komórek.

WŁĄCZENIE KOBIET I MNIEJSZOŚCI:

Do tego procesu kwalifikują się zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych.