Et fase I-forsøg med T-celler, der udtrykker en anti-GD2 kimærisk antigenreceptor hos børn og unge voksne med GD2+ faste tumorer

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Diagnose

     (a) Osteosarkom, neuroblastom og melanom, der er blevet behandlet med standard frontlinjeterapi og vurderes at være uhelbredelige med standardterapi, baseret på det faktum, at de er inoperable, metastatiske, progressive/persistente eller tilbagevendende.

     Evaluerbar sygdom skal være til stede.

     i) For alle histologier undtagen osteosarkom og neuroblastom skal patologisk gennemgang af frosset væv dokumentere GD2+-ekspression. Positiv ekspression er defineret som mindst 2+ ekspression (0-4+ skala) i >50 procent af tumorcellerne ved anvendelse af anti-GD2 mAb 14G2a. Hvis tilstrækkeligt arkiveret frosset væv er tilgængeligt, kan dette bruges, eller hvis ikke, kan patienter gennemgå biopsi efter tilmelding for at opnå væv til at vurdere GD2-ekspression med følgende begrænsninger.

     ii) Patienter med andre histologier end osteosarkom eller neuroblastom skal have tilstrækkelig tilgængelig tumor til biopsi (mindst 1 cm i diameter).

     iii) Procedurer anvendt til at erhverve biopsier for tumorlysater vil være begrænset til perkutane nåle- eller kernebiopsier, thorakoskopisk excision eller åbne biopsier af let tilgængelige læsioner. Lungelæsioner kan biopsieres, men omfattende kirurgi såsom torakotomi eller laparotomi bør ikke anvendes.

     iv) Patienter, som vil kræve biopsi, bør ikke tilmeldes, hvis tumorstedet efter hovedforskerens opfattelse udgør en væsentlig risiko for patienten ved biopsiproceduren.

  2. Vægt større end eller lig med 15 kg
  3. Alder mindre end eller lig med 35 år på tidspunktet for tilmelding.

  4. Forudgående terapi:

     1. Patientens malignitet skal have tilbagefald efter eller undladt at reagere på kurativ frontlinjebehandling, og/eller der må ikke være nogen kurative behandlingsmuligheder tilgængelige på tidspunktet for studiestart.
     2. Der er ingen grænse for antallet af tidligere behandlingsregimer. Patienter skal dog være fuldt ud restitueret fra de akutte toksiske virkninger af tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før studieindskrivning. Enhver ikke-hæmatologisk toksicitet af grad 3 eller 4 af enhver tidligere behandling skal være forsvundet til grad 2 eller derunder.
     3. Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter må ikke have modtaget myelosuppressiv kemoterapi inden for 3 uger efter indskrivning (6 uger hvis tidligere nitrosourea).
     4. Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med en vækstfaktor. Der skal være gået mindst 14 dage efter modtagelse af pegfilgrastim.
     5. Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​behandlingen med et biologisk middel, målrettet middel, tyrosinkineasehæmmer eller et metronomisk ikke-myelosuppressivt regime.
     6. Monoklonale antistoffer: Der skal være gået mindst 4 uger siden tidligere behandling, der omfattede et monoklonalt antistof.
     7. Strålebehandling: Der skal være gået 3 uger siden XRT

  5. Ydeevnestatus:

     ECOG 0, 1 eller 2, eller for børn under eller lig med 10 år, Lansky større end eller lig med 60.

  6. Hjertefunktion:

     Venstre ventrikulær ejektionsfraktion større end eller lig med 40 procent eller fraktioneret afkortning større end eller lig med 28 procent.

  7. Leverfunktion:

     Serum total bilirubin < 2 mg/dl, serum AST og ALAT mindre end eller lig med 3 x øvre normalgrænse. Patienter med Gilberts syndrom er udelukket fra kravet om normal bilirubin, og patienter vil ikke blive udelukket, hvis forhøjet leverenzym skyldes tumorinvolvering. (Gilberts syndrom findes hos 3-10% af den generelle befolkning og er karakteriseret ved mild, kronisk ukonjugeret hyperbilirubinæmi i fravær af leversygdom eller åbenlys hæmolyse). BEMÆRK: Voksenværdier vil blive brugt til at beregne levertoksicitet og bestemme egnethed, som det er standard på POB fase I forsøg.

  8. Nyrefunktion:

     Aldersjusteret normal serumkreatinin i henhold til følgende tabel eller en kreatininclearance større end eller lig med 60 ml/min/1,73 m(2).

     Alder mindre end eller lig med 5 Maksimal serumkreatinin (mg/dl) 0,8

     Alder over 5 og mindre end eller lig med 10 Maksimal serumkreatinin (mg/dl) 1,0

     Alder over 10 og mindre end eller lig med 15 Maksimal serumkreatinin (mg/dl) 1,2

     Alder over 15 Maksimal serumkreatinin (mg/dl) 1,5

  9. Marv funktion:

     ANC skal være > 750/mm(3), trombocyttallet skal være større end eller lig med 75.000/mm(3) (ikke opnået ved transfusion).

  10. Evne til at give informeret samtykke.

      For patienter under 18 år skal deres værge give informeret samtykke. Pædiatriske patienter vil blive inddraget i alderssvarende diskussion for at opnå verbalt samtykke.

  11. Holdbar fuldmagtsformular tilbydes (kun patienter (Bullet)18 år).
  12. Prævention

Kvindelige og mandlige patienter (og når det er relevant deres partnere) skal være villige til at praktisere prævention (inklusive afholdenhed) under og i to måneder efter behandlingen, hvis de er i den fødedygtige alder.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Samtidige Sygdomme

   Klinisk signifikant systemisk sygdom (f. alvorlige aktive infektioner eller signifikant dysfunktion af hjerte-, lunge-, lever- eller andre organer), som efter PI's vurdering ville kompromittere patientens evne til at tolerere protokolbehandling eller signifikant øge risikoen for komplikationer.

   Perifere nervesymptomer fra tidligere behandlinger eller fra tumorkompression > grad 1.

2. Ubehandlet CNS-metastase

   Ekstradurale masser, der ikke har invaderet hjerneparenkymet eller parameningeale tumorer uden bevis for leptomeningeal spredning, vil ikke gøre patienten uegnet. Patienter med tidligere CNS-tumorinvolvering, som er blevet behandlet og er stabil i mindst 6 uger efter afslutning af behandlingen, er kvalificerede.

3. Forudgående terapi

   Tidligere behandling med gensplejsede GD2-CAR T-celler. Tidligere vaccineterapi, anti-GD2-mAb-terapi eller terapi med andre gensplejsede T-celler er ikke et eksklusionskriterie.

4. Ammende eller gravide kvinder (på grund af risiko for foster eller nyfødte).
5. Aktiv HIV-, HBV- eller HCV-infektion.
6. Immunterapier

Patienter, som har behov for systemisk kortikosteroid eller anden immunsuppressiv behandling. Immunsuppressiv behandling skal stoppes mindst 14 dage før celleinfusion.

INKLUSION AF KVINDER OG MINORITETER:

Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne prøvelse.