Um ensaio de fase I de células T expressando um receptor de antígeno quimérico anti-GD2 em crianças e adultos jovens com tumores sólidos GD2+

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

  1. Diagnóstico

     (a) Osteossarcoma, neuroblastoma e melanoma que foram tratados com terapia padrão de linha de frente e são considerados incuráveis ​​com terapia padrão, com base no fato de serem irressecáveis, metastáticos, progressivos/persistentes ou recorrentes.

     Doença avaliável deve estar presente.

     i) Para todas as histologias, exceto osteossarcoma e neuroblastoma, a revisão patológica do tecido congelado deve documentar a expressão de GD2+. A expressão positiva é definida como expressão de pelo menos 2+ (escala 0-4+) em >50 por cento das células tumorais usando anti-GD2 mAb 14G2a. Se tecido congelado arquivado adequado estiver disponível, ele pode ser utilizado, caso contrário, os pacientes podem ser submetidos a biópsia após a inscrição para obter tecido para avaliar a expressão de GD2, com as seguintes restrições.

     ii) Pacientes com histologias diferentes de osteossarcoma ou neuroblastoma devem ter tumor acessível adequado para biópsia (pelo menos 1 cm de diâmetro).

     iii) Os procedimentos empregados para obter biópsias para lisados ​​tumorais serão limitados a agulha percutânea ou biópsias de núcleo, excisão toracoscópica ou biópsias abertas de lesões facilmente acessíveis. As lesões pulmonares podem ser biopsiadas, mas cirurgias extensas, como toracotomia ou laparotomia, não devem ser empregadas.

     iv) Os pacientes que precisarão de biópsia não devem ser inscritos se, na opinião do investigador principal, o local do tumor colocar o paciente em risco substancial devido ao procedimento de biópsia.

  2. Peso maior ou igual a 15 kg
  3. Idade igual ou inferior a 35 anos à data da inscrição.

  4. Terapia prévia:

     1. A malignidade do paciente deve ter recaído após ou não ter respondido à terapia curativa de primeira linha e/ou não deve haver nenhuma opção de tratamento curativo disponível no momento da entrada no estudo.
     2. Não há limite para o número de regimes de tratamento anteriores. No entanto, os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos da quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes da inclusão no estudo. Qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou 4 de qualquer terapia anterior deve ter resolvido para grau 2 ou menos.
     3. Quimioterapia mielossupressora: os pacientes não devem ter recebido quimioterapia mielossupressora dentro de 3 semanas após a inscrição (6 semanas se nitrosourea anterior).
     4. Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um fator de crescimento. Pelo menos 14 dias devem ter decorrido após o recebimento de pegfilgrastim.
     5. Pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde a conclusão da terapia com um agente biológico, agente direcionado, inibidor de tirosina quinase ou um regime não mielossupressor metronômico.
     6. Anticorpos monoclonais: Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde a terapia anterior que incluiu um anticorpo monoclonal.
     7. Radioterapia: 3 semanas devem ter se passado desde a XRT

  5. Estado de desempenho:

     ECOG 0, 1 ou 2, ou para crianças menores ou iguais a 10 anos, Lansky maior ou igual a 60.

  6. Função cardíaca:

     Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior ou igual a 40% ou fração de encurtamento maior ou igual a 28%.

  7. Função do fígado:

     Bilirrubina total sérica < 2 mg/dl, AST e ALT séricas menores ou iguais a 3 x limite superior da normalidade. Os pacientes com síndrome de Gilbert são excluídos da necessidade de uma bilirrubina normal e os pacientes não serão excluídos se a elevação das enzimas hepáticas for devida ao envolvimento do tumor. (A síndrome de Gilbert é encontrada em 3-10% da população em geral e é caracterizada por hiperbilirrubinemia não conjugada crônica leve na ausência de doença hepática ou hemólise evidente). OBSERVAÇÃO: Os valores de adultos serão usados ​​para calcular a toxicidade hepática e determinar a elegibilidade, como é padrão nos estudos POB fase I.

  8. Função renal:

     Creatinina sérica normal ajustada à idade de acordo com a tabela a seguir ou uma depuração de creatinina maior ou igual a 60 ml/min/1,73 m(2).

     Idade menor ou igual a 5 Creatinina sérica máxima (mg/dl) 0,8

     Idade maior que 5 e menor ou igual a 10 Creatinina sérica máxima (mg/dl) 1,0

     Idade maior que 10 e menor ou igual a 15 Creatinina sérica máxima (mg/dl) 1,2

     Idade superior a 15 anos Creatinina sérica máxima (mg/dl) 1,5

  9. Função da medula:

     A CAN deve ser > 750/mm(3), a contagem de plaquetas deve ser maior ou igual a 75.000/mm(3) (não alcançada por transfusão).

  10. Capacidade de dar consentimento informado.

      Para pacientes <18 anos de idade, seu responsável legal deve dar consentimento informado. Os pacientes pediátricos serão incluídos na discussão apropriada para a idade, a fim de obter consentimento verbal.

  11. Formulário de procuração durável oferecido (somente pacientes (Bullet) de 18 anos de idade).
  12. Controle de natalidade

Pacientes do sexo feminino e masculino (e, quando relevante, seus parceiros) devem estar dispostos a praticar controle de natalidade (incluindo abstinência) durante e por dois meses após o tratamento, se houver potencial para engravidar.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Doenças Simultâneas

   Doença sistêmica clinicamente significativa (por exemplo, infecções ativas graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou de outros órgãos significativas), que, no julgamento do PI, comprometeriam a capacidade do paciente de tolerar a terapia de protocolo ou aumentariam significativamente o risco de complicações.

   Sintomas de nervos periféricos de terapias anteriores ou de compressão tumoral > grau 1.

2. Metástase não tratada do SNC

   Massas extradurais que não invadiram o parênquima cerebral ou tumores parameníngeos sem evidência de disseminação leptomeníngea não tornarão o paciente inelegível. Pacientes com envolvimento prévio de tumor do SNC que foi tratado e está estável por pelo menos 6 semanas após o término da terapia são elegíveis.

3. Terapia Prévia

   Tratamento prévio com células T GD2-CAR geneticamente modificadas. A terapia de vacina anterior, terapia anti-GD2 mAb ou terapia com outras células T geneticamente modificadas não é um critério de exclusão.

4. Mulheres lactantes ou grávidas (devido ao risco para o feto ou recém-nascido).
5. Infecção ativa por HIV, HBV ou HCV.
6. Imunoterapias

Pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos ou outra terapia imunossupressora. A terapia imunossupressora deve ser interrompida pelo menos 14 dias antes da infusão celular.

INCLUSÃO DE MULHERES E MINORIAS:

Homens e mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este teste.