Un ensayo de fase I de células T que expresan un receptor de antígeno quimérico anti-GD2 en niños y adultos jóvenes con tumores sólidos GD2+

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

  1. Diagnóstico

     (a) Osteosarcoma, neuroblastoma y melanoma que han sido tratados con terapia de primera línea estándar y se consideran incurables con terapia estándar, en función del hecho de que son irresecables, metastásicos, progresivos/persistentes o recurrentes.

     La enfermedad evaluable debe estar presente.

     i) Para todas las histologías excepto el osteosarcoma y el neuroblastoma, la revisión patológica del tejido congelado debe documentar la expresión de GD2+. La expresión positiva se define como una expresión de al menos 2+ (escala 0-4+) en >50 por ciento de las células tumorales que usan mAb 14G2a anti-GD2. Si se dispone de tejido congelado archivado adecuado, se puede utilizar o, si no, los pacientes pueden someterse a una biopsia después de la inscripción para obtener tejido para evaluar la expresión de GD2, con las siguientes restricciones.

     ii) Los pacientes con histologías que no sean osteosarcoma o neuroblastoma deben tener un tumor accesible adecuado para la biopsia (al menos 1 cm de diámetro).

     iii) Los procedimientos empleados para adquirir biopsias para lisados ​​tumorales se limitarán a biopsias percutáneas con aguja o núcleo, escisión toracoscópica o biopsias abiertas de lesiones fácilmente accesibles. Las lesiones pulmonares pueden someterse a una biopsia, pero no se debe emplear una cirugía extensa, como una toracotomía o una laparotomía.

     iv) Los pacientes que requerirán una biopsia no deben inscribirse si, en opinión del investigador principal, el sitio del tumor pone al paciente en un riesgo considerable debido al procedimiento de biopsia.

  2. Peso mayor o igual a 15 kg
  3. Edad menor o igual a 35 años en el momento de la inscripción.

  4. Terapia previa:

     1. La neoplasia maligna del paciente debe haber recaído o no haber respondido a la terapia curativa de primera línea y/o no debe haber ninguna opción de tratamiento curativo disponible en el momento del ingreso al estudio.
     2. No hay límite para el número de regímenes de tratamiento previos. Sin embargo, los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de la quimioterapia, la inmunoterapia o la radioterapia previas antes de la inscripción en el estudio. Cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o 4 de cualquier terapia previa debe haberse resuelto a grado 2 o menos.
     3. Quimioterapia mielosupresora: los pacientes no deben haber recibido quimioterapia mielosupresora dentro de las 3 semanas posteriores a la inscripción (6 semanas si nitrosourea anterior).
     4. Factores de crecimiento hematopoyético: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un factor de crecimiento. Deben haber transcurrido al menos 14 días después de recibir pegfilgrastim.
     5. Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia con un agente biológico, un agente dirigido, un inhibidor de la tirosina cinasa o un régimen metronómico no mielosupresor.
     6. Anticuerpos monoclonales: Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la terapia anterior que incluía un anticuerpo monoclonal.
     7. Radioterapia: deben haber transcurrido 3 semanas desde XRT

  5. Estado de rendimiento:

     ECOG 0, 1 o 2, o para niños menores o iguales a 10 años, Lansky mayor o igual a 60.

  6. Función cardíaca:

     Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor o igual al 40 por ciento o fracción de acortamiento mayor o igual al 28 por ciento.

  7. Función del hígado:

     Bilirrubina sérica total < 2 mg/dl, AST y ALT séricas inferiores o iguales a 3 veces el límite superior de la normalidad. Los pacientes con síndrome de Gilbert están excluidos del requisito de una bilirrubina normal y los pacientes no serán excluidos si la elevación de las enzimas hepáticas se debe a la afectación del tumor. (El síndrome de Gilbert se encuentra en el 3-10% de la población general y se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada crónica leve en ausencia de enfermedad hepática o hemólisis manifiesta). NOTA: Los valores de adultos se utilizarán para calcular la toxicidad hepática y determinar la elegibilidad, como es estándar en los ensayos de fase I de POB.

  8. Función renal:

     Creatinina sérica normal ajustada por edad según la siguiente tabla o un aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml/min/1,73 m(2).

     Edad menor o igual a 5 Creatinina sérica máxima (mg/dl) 0,8

     Edad mayor de 5 años y menor o igual de 10 Creatinina sérica máxima (mg/dl) 1,0

     Edad mayor de 10 años y menor o igual de 15 Creatinina sérica máxima (mg/dl) 1,2

     Mayor de 15 años Creatinina sérica máxima (mg/dl) 1,5

  9. Función de la médula:

     El RAN debe ser > 750/mm(3), el recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 75 000/mm(3) (no logrado por transfusión).

  10. Capacidad para dar consentimiento informado.

      Para pacientes menores de 18 años, su tutor legal debe dar su consentimiento informado. Los pacientes pediátricos se incluirán en una discusión apropiada para su edad con el fin de obtener un asentimiento verbal.

  11. Se ofrece un formulario de poder notarial duradero (pacientes (Bullet) de 18 años de edad solamente).
  12. Control de la natalidad

Los pacientes masculinos y femeninos (y, cuando corresponda, sus parejas) deben estar dispuestos a practicar el control de la natalidad (incluida la abstinencia) durante y durante los dos meses posteriores al tratamiento, si están en edad fértil.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Enfermedades concurrentes

   Enfermedad sistémica clínicamente significativa (p. infecciones activas graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática o de otros órganos), que a juicio del PI comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo o aumentaría significativamente el riesgo de complicaciones.

   Síntomas de los nervios periféricos por terapias previas o por compresión tumoral > grado 1.

2. Metástasis del SNC no tratada

   Las masas extradurales que no han invadido el parénquima cerebral o los tumores parameníngeos sin evidencia de diseminación leptomeníngea no harán que el paciente no sea elegible. Son elegibles los pacientes con compromiso tumoral del SNC anterior que hayan sido tratados y permanezcan estables durante al menos 6 semanas después de completar la terapia.

3. Terapia previa

   Tratamiento previo con células T GD2-CAR modificadas genéticamente. La terapia previa con vacunas, la terapia con mAb anti-GD2 o la terapia con otras células T genéticamente modificadas no es un criterio de exclusión.

4. Hembras lactantes o gestantes (por riesgo para el feto o recién nacido).
5. Infección activa por VIH, VHB o VHC.
6. Terapias inmunológicas

Pacientes que requieren corticosteroides sistémicos u otra terapia inmunosupresora. La terapia inmunosupresora debe suspenderse al menos 14 días antes de la infusión de células.

INCLUSIÓN DE MUJERES Y MINORÍAS:

Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.