Eine Phase-I-Studie mit T-Zellen, die einen chimären Anti-GD2-Antigenrezeptor bei Kindern und jungen Erwachsenen mit soliden GD2+-Tumoren exprimieren

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Diagnose

     (a) Osteosarkom, Neuroblastom und Melanom, die mit einer Standard-Erstlinientherapie behandelt wurden und aufgrund der Tatsache, dass sie nicht resezierbar, metastasierend, progressiv/persistierend oder rezidivierend sind, mit der Standardtherapie als unheilbar beurteilt werden.

     Es muss eine auswertbare Erkrankung vorliegen.

     i) Für alle Histologien außer Osteosarkom und Neuroblastom muss die pathologische Untersuchung von gefrorenem Gewebe die GD2+-Expression dokumentieren. Positive Expression ist definiert als mindestens 2+ Expression (0-4+ Skala) in > 50 Prozent der Tumorzellen unter Verwendung von Anti-GD2 mAb 14G2a. Wenn ausreichend archiviertes gefrorenes Gewebe verfügbar ist, kann dieses verwendet werden, oder wenn nicht, können Patienten nach der Registrierung einer Biopsie unterzogen werden, um Gewebe zur Beurteilung der GD2-Expression zu erhalten, mit den folgenden Einschränkungen.

     ii) Patienten mit anderen Histologien als Osteosarkom oder Neuroblastom müssen einen ausreichend zugänglichen Tumor für die Biopsie haben (mindestens 1 cm Durchmesser).

     iii) Verfahren zur Entnahme von Biopsien für Tumorlysate sind auf perkutane Nadel- oder Kernbiopsien, thorakoskopische Exzision oder offene Biopsien leicht zugänglicher Läsionen beschränkt. Lungenläsionen können biopsiert werden, aber ausgedehnte chirurgische Eingriffe wie Thorakotomie oder Laparotomie sollten nicht durchgeführt werden.

     iv) Patienten, die eine Biopsie benötigen, sollten nicht aufgenommen werden, wenn nach Meinung des leitenden Prüfarztes die Tumorstelle den Patienten einem erheblichen Risiko durch das Biopsieverfahren aussetzt.

  2. Gewicht größer oder gleich 15 kg
  3. Alter kleiner oder gleich 35 Jahre zum Zeitpunkt der Einschreibung.

  4. Vorherige Therapie:

     1. Die bösartige Erkrankung des Patienten muss nach einer kurativen Erstlinientherapie rezidiviert sein oder darauf nicht angesprochen haben und/oder es dürfen zum Zeitpunkt des Studieneintritts keine kurativen Behandlungsoptionen verfügbar sein.
     2. Die Anzahl der vorherigen Behandlungsschemata ist nicht begrenzt. Die Patienten müssen sich jedoch vor der Aufnahme in die Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie, Immuntherapie oder Strahlentherapie erholt haben. Jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 einer früheren Therapie muss sich auf Grad 2 oder weniger zurückgebildet haben.
     3. Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten dürfen keine myelosuppressive Chemotherapie innerhalb von 3 Wochen nach der Aufnahme (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung) erhalten haben.
     4. Blutbildende Wachstumsfaktoren: Seit Abschluss der Therapie mit einem Wachstumsfaktor müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Nach Erhalt von Pegfilgrastim müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
     5. Seit Abschluss der Therapie mit einem biologischen Wirkstoff, einem zielgerichteten Wirkstoff, einem Tyrosinkinasehemmer oder einem metronomischen nichtmyelosuppressiven Regime müssen mindestens 7 Tage vergangen sein.
     6. Monoklonale Antikörper: Seit einer vorangegangenen Therapie mit einem monoklonalen Antikörper müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.
     7. Strahlentherapie: Seit der XRT müssen 3 Wochen vergangen sein

  5. Performanz Status:

     ECOG 0, 1 oder 2, oder für Kinder unter oder gleich 10 Jahren, Lansky größer als oder gleich 60.

  6. Herzfunktion:

     Linksventrikuläre Ejektionsfraktion größer oder gleich 40 Prozent oder fraktionelle Verkürzung größer oder gleich 28 Prozent.

  7. Leberfunktion:

     Gesamtbilirubin im Serum < 2 mg/dl, AST und ALT im Serum kleiner oder gleich 3 x Obergrenze des Normalwerts. Patienten mit Gilbert-Syndrom sind von der Anforderung eines normalen Bilirubins ausgeschlossen, und Patienten werden nicht ausgeschlossen, wenn die Leberenzymerhöhung auf eine Tumorbeteiligung zurückzuführen ist. (Das Gilbert-Syndrom tritt bei 3-10 % der Allgemeinbevölkerung auf und ist gekennzeichnet durch eine leichte, chronische, unkonjugierte Hyperbilirubinämie ohne Lebererkrankung oder offensichtliche Hämolyse). HINWEIS: Erwachsene Werte werden zur Berechnung der Lebertoxizität und zur Bestimmung der Eignung verwendet, wie es bei POB-Studien der Phase I üblich ist.

  8. Nierenfunktion:

     Altersangepasstes normales Serumkreatinin gemäß der folgenden Tabelle oder eine Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2).

     Alter unter oder gleich 5 Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 0,8

     Alter größer als 5 und kleiner oder gleich 10 Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1,0

     Alter über 10 und unter oder gleich 15 Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1.2

     Alter über 15 Jahre Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1,5

  9. Markfunktion:

     Die ANC muss > 750/mm(3) sein, die Thrombozytenzahl muss größer oder gleich 75.000/mm(3) sein (wird nicht durch Transfusion erreicht).

  10. Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.

      Bei Patienten unter 18 Jahren muss ihr gesetzlicher Vormund eine Einverständniserklärung abgeben. Pädiatrische Patienten werden in eine altersgerechte Diskussion einbezogen, um eine mündliche Zustimmung zu erhalten.

  11. Dauerhaftes Vollmachtsformular angeboten (nur Patienten (Bullet) im Alter von 18 Jahren).
  12. Geburtenkontrolle

Weibliche und männliche Patienten (und gegebenenfalls ihre Partner) müssen bereit sein, während und für zwei Monate nach der Behandlung Empfängnisverhütung (einschließlich Abstinenz) zu praktizieren, sofern sie gebärfähig sind.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Begleiterkrankungen

   Klinisch signifikante systemische Erkrankung (z. schwere aktive Infektionen oder erhebliche kardiale, pulmonale, hepatische oder andere Organfunktionsstörungen), die nach Einschätzung des PI die Fähigkeit des Patienten, die Protokolltherapie zu tolerieren, beeinträchtigen oder das Risiko von Komplikationen signifikant erhöhen würden.

   Periphere Nervensymptome von früheren Therapien oder von Tumorkompression > Grad 1.

2. Unbehandelte ZNS-Metastasen

   Extradurale Raumforderungen, die nicht in das Hirnparenchym eingedrungen sind, oder parameningeale Tumore ohne Anzeichen einer leptomeningealen Ausbreitung machen den Patienten nicht ungeeignet. Patienten mit vorheriger ZNS-Tumorbeteiligung, die behandelt wurden und für mindestens 6 Wochen nach Abschluss der Therapie stabil sind, sind geeignet.

3. Vorherige Therapie

   Vorherige Behandlung mit gentechnisch veränderten GD2-CAR-T-Zellen. Eine vorangegangene Impftherapie, Anti-GD2-mAb-Therapie oder Therapie mit anderen gentechnisch veränderten T-Zellen ist kein Ausschlusskriterium.

4. Stillende oder schwangere Frauen (aufgrund des Risikos für den Fötus oder das Neugeborene).
5. Aktive HIV-, HBV- oder HCV-Infektion.
6. Immuntherapien

Patienten, die eine systemische Kortikosteroid- oder andere immunsuppressive Therapie benötigen. Die immunsuppressive Therapie muss mindestens 14 Tage vor der Zellinfusion abgebrochen werden.

EINBEZIEHUNG VON FRAUEN UND MINDERHEITEN:

An dieser Studie können sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen teilnehmen.