Zkouška fáze I s T buňkami exprimujícími anti-GD2 chimérický antigenní receptor u dětí a mladých dospělých s GD2+ pevnými tumory

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Diagnóza

     (a) Osteosarkom, neuroblastom a melanom, které byly léčeny standardní frontovou terapií a jsou považovány za nevyléčitelné standardní terapií na základě skutečnosti, že jsou neresekovatelné, metastatické, progresivní/perzistentní nebo recidivující.

     Musí být přítomna hodnotitelná nemoc.

     i) U všech histologií kromě osteosarkomu a neuroblastomu musí patologický přehled zmrazené tkáně dokumentovat expresi GD2+. Pozitivní exprese je definována jako exprese alespoň 2+ (škála 0-4+) ve >50 procentech nádorových buněk za použití anti-GD2 mAb 14G2a. Pokud je k dispozici adekvátní archivovaná zmrazená tkáň, lze ji využít, nebo pokud ne, mohou pacienti po zařazení podstoupit biopsii za účelem získání tkáně pro posouzení exprese GD2, s následujícími omezeními.

     ii) Pacienti s histologií jinými než osteosarkom nebo neuroblastom musí mít dostatečně přístupný nádor pro biopsii (o průměru alespoň 1 cm).

     iii) Postupy používané k získávání biopsií nádorových lyzátů budou omezeny na perkutánní jehlové nebo jádrové biopsie, torakoskopické vyříznutí nebo otevřené biopsie snadno dostupných lézí. Plicní léze mohou být biopsie, ale neměly by se používat rozsáhlé chirurgické zákroky, jako je torakotomie nebo laparotomie.

     iv) Pacienti, kteří budou vyžadovat biopsii, by neměli být zařazováni, pokud podle názoru hlavního zkoušejícího představuje místo nádoru pacienta značné riziko biopsie.

  2. Hmotnost větší nebo rovna 15 kg
  3. Věk menší nebo rovný 35 letům v době zápisu.

  4. Předchozí terapie:

     1. Pacientova malignita musí relabovat po první kurativní terapii nebo na ni nereagovat a/nebo v době vstupu do studie nesmí být k dispozici žádné možnosti kurativní léčby.
     2. Počet předchozích léčebných režimů není omezen. Pacienti se však před zařazením do studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie. Jakákoli nehematologická toxicita 3. nebo 4. stupně jakékoli předchozí terapie se musí upravit na 2. nebo nižší stupeň.
     3. Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti nesmějí dostat myelosupresivní chemoterapii do 3 týdnů od zařazení do studie (6 týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovině).
     4. Hematopoetické růstové faktory: Od ukončení léčby růstovým faktorem musí uplynout alespoň 7 dní. Po podání pegfilgrastimu musí uplynout alespoň 14 dní.
     5. Od ukončení terapie biologickým přípravkem, cíleným přípravkem, inhibitorem tyrozinkinázy nebo metronomickým nemyelosupresivním režimem musí uplynout alespoň 7 dní.
     6. Monoklonální protilátky: Od předchozí terapie, která zahrnovala monoklonální protilátku, musí uplynout alespoň 4 týdny.
     7. Radioterapie: Od XRT musí uplynout 3 týdny

  5. Stav výkonu:

     ECOG 0, 1 nebo 2, nebo pro děti mladší nebo rovné 10 let, Lansky vyšší než nebo rovný 60.

  6. Srdeční funkce:

     Ejekční frakce levé komory větší nebo rovna 40 procentům nebo frakční zkrácení větší nebo rovné 28 procentům.

  7. Funkce jater:

     Celkový bilirubin v séru < 2 mg/dl, AST a ALT v séru menší nebo rovno 3násobku horní hranice normálu. Pacienti s Gilbertovým syndromem jsou vyloučeni z požadavku na normální bilirubin a pacienti nebudou vyloučeni, pokud je zvýšení jaterních enzymů způsobeno nádorovým postižením. (Gilbertův syndrom se vyskytuje u 3–10 % běžné populace a je charakterizován mírnou chronickou nekonjugovanou hyperbilirubinémií bez jaterního onemocnění nebo zjevné hemolýzy). POZNÁMKA: Hodnoty pro dospělé se použijí pro výpočet jaterní toxicity a stanovení způsobilosti, jak je standardem ve studiích POB fáze I.

  8. Funkce ledvin:

     Normální sérový kreatinin přizpůsobený věku podle následující tabulky nebo clearance kreatininu vyšší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m(2).

     Věk menší nebo roven 5 Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,8

     Věk vyšší než 5 a méně než nebo rovný 10 Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,0

     Věk vyšší než 10 a méně než nebo rovný 15 Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,2

     Věk vyšší než 15 Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1.5

  9. Funkce dřeně:

     ANC musí být > 750/mm(3), počet krevních destiček musí být větší nebo roven 75 000/mm(3) (nedosahuje se transfuzí).

  10. Schopnost dát informovaný souhlas.

      U pacientů mladších 18 let musí dát informovaný souhlas jejich zákonný zástupce. Pediatričtí pacienti budou zahrnuti do diskuse přiměřeně věku za účelem získání verbálního souhlasu.

  11. Nabízená forma trvalé plné moci (pouze pacienti (Bullet) ve věku 18 let).
  12. Antikoncepce

Pacientky a pacientky (a případně jejich partneři) musí být ochotni používat antikoncepci (včetně abstinence) během léčby a dva měsíce po léčbě, pokud jsou v plodném věku.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

1. Souběžná onemocnění

   Klinicky významné systémové onemocnění (např. závažné aktivní infekce nebo významné srdeční, plicní, jaterní nebo jiné orgánové dysfunkce), které by podle úsudku PI ohrozily schopnost pacienta tolerovat protokolární terapii nebo významně zvýšily riziko komplikací.

   Symptomy periferních nervů z předchozích terapií nebo z komprese nádoru > stupeň 1.

2. Neléčená metastáza do CNS

   Extradurální masy, které nepronikly do mozkového parenchymu nebo parameningeálních nádorů bez důkazu o leptomeningeálním šíření, neučiní pacienta nezpůsobilým. Způsobilí jsou pacienti s předchozím postižením nádoru CNS, kteří byli léčeni a jsou stabilní po dobu alespoň 6 týdnů po dokončení terapie.

3. Předchozí terapie

   Předchozí léčba geneticky upravenými GD2-CAR T buňkami. Předchozí vakcinační terapie, anti-GD2 mAb terapie nebo terapie jinými geneticky upravenými T buňkami nejsou vylučovacím kritériem.

4. Kojící nebo březí ženy (kvůli riziku pro plod nebo novorozence).
5. Aktivní infekce HIV, HBV nebo HCV.
6. Imunitní terapie

Pacienti, kteří vyžadují systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jinou imunosupresivní léčbu. Imunosupresivní léčba musí být ukončena nejméně 14 dní před infuzí buněk.

ZAHRNUTÍ ŽEN A MENŠIN:

Do této zkoušky jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.