Une phase 2 pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité des combinaisons de bédaquiline, de moxifloxacine, de PA-824 et de pyrazinamide chez des sujets adultes atteints de tuberculose pulmonaire sensible aux médicaments ou multirésistante aux médicaments. (NC-005)

Critère d'intégration:

1. Fournir un consentement écrit et éclairé avant toutes les procédures liées à l'essai. Homme ou femme, âgé de 18 à 75 ans inclus.
2. Poids corporel (en vêtements légers et sans chaussures) compris entre 35 et 100 kg inclus.

3. Testé dans le laboratoire désigné pour l'essai : M. Tb positif au test moléculaire (par ex. GeneXpert ou Hain) et la tuberculose pulmonaire à frottis positif en microscopie directe pour les bacilles acido-résistants (au moins 1+ sur l'échelle UICTMR/OMS.

   • Pour les bras de traitement DS-TB (définis comme sensibles à la rifampicine sur la base de tests de sensibilité moléculaire), les sujets doivent être :

     1. soit nouvellement diagnostiqué ou non traité depuis au moins 3 ans après la guérison d'un épisode précédent (le sujet peut donner un historique de guérison et de traitement antérieur); ET
     2. Le traitement antituberculeux antérieur doit être interrompu conformément aux critères d'exclusion 16.

   • Pour le bras de traitement de la TB-MR (défini comme résistant à la rifampicine sur la base de tests de sensibilité moléculaire), les sujets doivent être :

     1. sensible à la moxifloxacine par test de sensibilité moléculaire; ET
     2. soit nouvellement diagnostiquée ou aurait pu être précédemment traitée pour DS-TB et/ou MDR-TB (< 7 jours de traitement). Un traitement antérieur contre la tuberculose multirésistante doit être interrompu conformément aux critères d'exclusion 17.
4. Une image radiographique du thorax qui, de l'avis de l'enquêteur, est compatible avec la tuberculose.
5. Capacité à produire un volume adéquat d'expectorations, tel qu'estimé à partir d'une évaluation d'échantillon d'expectoration ponctuel coaché ​​(production estimée à 10 ml ou plus pendant la nuit).
6. Être en âge de procréer ou utiliser des méthodes efficaces de contraception, telles que définies ci-dessous :

Potentiel non procréateur :

1. Sujet - pas hétérosexuellement actif ou pratique l'abstinence sexuelle ; ou alors
2. Sujet féminin/partenaire sexuel - ovariectomie bilatérale, ligature tubaire bilatérale et/ou hystérectomie ou a été ménopausée avec des antécédents sans règles pendant au moins 12 mois consécutifs ; ou alors
3. Sujet masculin / partenaire sexuel - vasectomisé ou ayant subi une orchidectomie bilatérale au moins trois mois avant le dépistage.

Méthodes efficaces de contrôle des naissances :

Une double méthode contraceptive doit être utilisée comme suit :

1. Méthode à double barrière qui peut inclure 2 des éléments suivants : un préservatif masculin, un diaphragme, une cape cervicale ou un préservatif féminin (les préservatifs masculin et féminin ne doivent pas être utilisés ensemble) ; ou alors
2. Méthode de barrière (l'une des précédentes) associée à des contraceptifs hormonaux ou à un dispositif intra-utérin pour le sujet/partenaire féminin ; et sont disposés à continuer à pratiquer les méthodes de contrôle des naissances tout au long du traitement et pendant 6 mois (sujets masculins et féminins) après la dernière dose du médicament à l'étude ou l'arrêt du médicament à l'étude en cas d'arrêt prématuré.

(Remarque : la contraception à base d'hormones seule peut ne pas être fiable lors de la prise d'IMP ; par conséquent, les contraceptifs à base d'hormones seuls ne peuvent pas être utilisés par les sujets féminins ou les partenaires féminines des sujets masculins pour prévenir une grossesse).

Critère d'exclusion:

Critères médicaux

1. Preuve de maladies cliniquement significatives (telles que jugées par l'enquêteur), métaboliques, gastro-intestinales, cardiovasculaires, musculo-squelettiques, ophtalmologiques, pulmonaires, neurologiques, psychiatriques ou endocriniennes, de malignité ou d'autres anomalies (autres que l'indication étudiée), y compris le paludisme. Un test rapide de dépistage du paludisme peut être effectué si indiqué.
2. Score de performance de Karnofsky < 60 %.
3. Mauvais état général où tout retard de traitement ne peut être toléré à la discrétion de l'investigateur.
4. Preuve cliniquement significative de TB extrathoracique (par ex. TB miliaire, TB abdominale, TB urogénitale, TB arthrosique, méningite TB), selon le jugement de l'investigateur.
5. Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité à l'un des médicaments expérimentaux de l'étude ou à des substances apparentées.
6. Abus actuel connu ou suspecté d'alcool et/ou de drogues (dépistage positif de drogues dans l'urine) ou antécédents de ceux-ci au cours des 2 dernières années qui, de l'avis de l'enquêteur, sont suffisants pour compromettre la sécurité et/ou la coopération du sujet.

7. Pour les sujets infectés par le VIH :

   1. avoir un nombre de CD4+ <100 cellules/µL ;
   2. avec une infection opportuniste définissant le SIDA ou des tumeurs malignes (à l'exception de la tuberculose pulmonaire) ;

   3. actuellement traité ou devra commencer un traitement antirétroviral (ART) qui n'est pas compatible avec les ART autorisés et n'est pas considéré comme un candidat approprié pour passer à un régime d'ARV qui est autorisé comme suit :

      • Régime à base d'inhibiteurs triples nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) composé de zidovudine, de lamivudine et d'abacavir ;
      • Régime à base de névirapine consistant en la névirapine en association avec n'importe quel INTI ;
      • Régime à base de lopinavir/ritonavir (Aluvia™) composé de lopinavir/ritonavir (Aluvia™) en association avec tout INTI ;
      • Raltégravir en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) ;
   4. ne peut pas garantir un intervalle de 2 semaines entre le début de l'IMP et le début du TAR.
8. Avoir participé à d'autres études cliniques avec des agents expérimentaux dans les 8 semaines précédant le début de l'essai.
9. Arythmie cardiaque importante nécessitant des médicaments.

10. Sujets présentant les éléments suivants lors du dépistage (par mesures et lecture effectuées par Central ECG):

    1. Allongement marqué de l'intervalle QT/QTc, par ex. démonstration confirmée de l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) ou QTcB (correction de Bazett) > 450 ms lors de la sélection ;
    2. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires pour Torsade de Pointes, par ex. insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long ;
    3. Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc (voir critère d'exclusion 19) ;
    4. Toute anomalie ECG cliniquement significative, de l'avis de l'investigateur.
11. Femmes enceintes, allaitantes ou prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Hommes prévoyant de concevoir un enfant pendant l'étude ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement.
12. Diabète sucré ayant entraîné une hospitalisation au cours de l'année écoulée.
13. Preuve d'opacité de la lentille lors de l'examen ophtalmologique à la lampe à fente, telle que définie par une note de> 1+ sur le système de notation AREDS2.

14. Pour les hommes, tout antécédent d'anomalie cliniquement significative du système reproducteur.

    Traitements Spécifiques

15. A déjà reçu un traitement avec PA-824, bédaquiline ou moxifloxacine dans le cadre d'un essai clinique.
16. Pour les bras de traitement DS-TB : traitement avec tout médicament actif contre M. Tb dans les 3 années précédant le jour 1 (y compris, mais sans s'y limiter, l'isoniazide, l'éthambutol, l'amikacine, la bédaquiline, la clofazimine, la cyclosérine, les fluoroquinolones, la rifabutine, la rifampicine, la streptomycine , kanamycine, acide para-aminosalicylique, rifapentine, pyrazinamide, thioacétazone, capréomycine, thioamides, métronidazole). Les exceptions incluent l'utilisation de fluoroquinolones et de métronidazole comme traitement à court terme (≤2 semaines) pour les infections autres que M.Tb. Le traitement doit avoir été interrompu au moins 3 mois avant le jour 1. Les sujets qui ont déjà reçu de l'isoniazide à titre prophylactique peuvent être inclus dans l'essai tant que ce traitement est/a été interrompu au moins 7 jours avant la randomisation dans cet essai.
17. TB-MR Les sujets peuvent avoir déjà été traités pour la TB-DS avec des antituberculeux de première ligne (isoniazide, rifampicine, éthambutol, pyrazinamide et/ou streptomycine) et/ou reçu ≤ 7 jours de traitement contre la TB-MR, à condition que le traitement soit/ait été interrompu au moins 7 jours avant la randomisation. Il convient de confirmer que le traitement contre la tuberculose multirésistante peut être arrêté en toute sécurité et que la période de dépistage est suffisamment longue pour permettre une période de sevrage de 5 fois la demi-vie la plus longue des médicaments.
18. Toute maladie ou affection dans laquelle l'utilisation des médicaments antituberculeux standard ou de l'un de leurs composants est contre-indiquée, y compris, mais sans s'y limiter, la goutte aiguë, l'allergie à tout médicament antituberculeux, à leur composant ou à l'IMP.
19. Utilisation de tout médicament dans les 30 jours précédant l'administration connu pour allonger l'intervalle QTc (y compris, mais sans s'y limiter, l'amiodarone, le bépridil, la chloroquine, la chlorpromazine, le cisapride, la cyclobenzaprine, la clarithromycine, le disopyramide dofétilide, la dompéridone, le dropéridol, l'érythromycine, l'halofantrine, l'halopéridol, l'ibutilide, lévométhadyl, mésoridazine, méthadone, pentamidine, pimozide, procaïnamide, quinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine). Des exceptions peuvent être faites pour les sujets qui ont reçu 3 jours ou moins d'un de ces médicaments ou substances, s'il y a eu une période de sevrage avant l'administration d'IMP équivalente à au moins 5 demi-vies de ce médicament ou substance. Les sujets qui ont pris des médicaments à longue demi-vie d'élimination tels que l'amiodarone doivent être discutés avec le promoteur.
20. Utilisation de tout médicament ou substance dans les 30 jours précédant l'administration connue pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (y compris, mais sans s'y limiter, la quinidine, la tyramine, le kétoconazole, le fluconazole, la testostérone, la quinine, le gestodène, la métyrapone, la phénelzine, la doxorubicine, la troléandomycine , cyclobenzaprine, érythromycine, cocaïne, furafylline, cimétidine, dextrométhorphane). Des exceptions peuvent être faites pour les sujets qui ont reçu 3 jours ou moins d'un de ces médicaments ou substances, s'il y a eu une période de sevrage avant l'administration d'IMP équivalente à au moins 5 demi-vies de ce médicament ou substance.

21. Tous les ARV autres que les ARV autorisés détaillés dans les critères d'exclusion n°. 7 ci-dessus.

    Basé sur des anomalies de laboratoire :

22. Sujets présentant les toxicités suivantes lors du dépistage, telles que définies par le tableau de toxicité pour adultes amélioré de la Division de la microbiologie et des maladies infectieuses (DMID) :

    1. taux sériques de magnésium et de calcium (corrigés pour l'albumine) en dehors de la plage de référence du laboratoire
    2. lipase de grade 3 ou supérieur (> 2,0 x LSN) ;
    3. grade de créatinine 2 ou plus (> 1,5 x LSN);
    4. hémoglobine de grade 4 (<6,5 g/dL) ;
    5. plaquettes > grade 2 (moins de 50x10(9) cellules/L) ;
    6. potassium sérique inférieur à la limite inférieure de la normale pour le laboratoire ;
    7. aspartate aminotransférase (AST) de grade 3 ou supérieur (≥ 3,0 x LSN) à exclure ;
    8. alanine aminotransférase (ALT) de grade 3 ou supérieur (≥ 3,0 x LSN) à exclure ;
    9. phosphatase alcaline (ALP) de grade 4 (> 8,0 x LSN) à exclure, le grade 3 (≥ 3,0 - 8,0 x LSN) doit être discuté et approuvé par le moniteur médical du sponsor ;
    10. bilirubine totale grade 3 ou supérieur (≥2,0 x LSN, ou ≥1,50 x LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation d'un autre test de la fonction hépatique) à exclure, grade 2 (≥1,50 x LSN ou ≥1,25 x LSN lorsqu'elle est accompagnée d'une augmentation dans un autre test de la fonction hépatique) doit être discuté avec et approuvé par le moniteur médical du promoteur