Una fase 2 per valutare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità delle combinazioni di bedaquilina, moxifloxacina, PA-824 e pirazinamide in soggetti adulti con tubercolosi polmonare sensibile ai farmaci o multiresistente ai farmaci. (NC-005)

Criterio di inclusione:

1. Fornire il consenso informato scritto prima di tutte le procedure relative allo studio. Maschio o femmina, di età compresa tra i 18 e i 75 anni compresi.
2. Peso corporeo (in abiti leggeri e senza scarpe) compreso tra 35 e 100 kg inclusi.

3. Testato presso il laboratorio incaricato della sperimentazione: M. Tb positivo al test molecolare (es. GeneXpert o Hain) e tubercolosi polmonare positiva allo striscio dell'espettorato alla microscopia diretta per bacilli acido-resistenti (almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO.

   • Per i bracci di trattamento DS-TB (definiti come sensibili alla rifampicina sulla base dei test di sensibilità molecolare), i soggetti devono essere:

     1. o di nuova diagnosi o non trattato per almeno 3 anni dopo la cura di un episodio precedente (il soggetto può fornire una storia di cura e trattamento precedente); E
     2. Il precedente trattamento per la tubercolosi deve essere interrotto secondo i criteri di esclusione 16.

   • Per il braccio di trattamento MDR-TB (definito come resistente alla rifampicina sulla base del test di sensibilità molecolare), i soggetti devono essere:

     1. sensibile alla moxifloxacina mediante test di sensibilità molecolare; E
     2. di nuova diagnosi o che avrebbero potuto essere trattati in precedenza per DS-TB e/o MDR-TB (<7 giorni di trattamento). Il precedente trattamento MDR-TB deve essere interrotto secondo i criteri di esclusione 17.
4. Un'immagine radiografica del torace che a parere dell'investigatore è compatibile con la tubercolosi.
5. Capacità di produrre un volume adeguato di espettorato come stimato da una valutazione del campione di espettorato spot coached di screening (produzione stimata di 10 ml o più durante la notte).
6. Essere in età non fertile o utilizzare metodi efficaci di controllo delle nascite, come definito di seguito:

Potenziale non fertile:

1. Soggetto - non eterosessuale attivo o pratica l'astinenza sessuale; o
2. Soggetto di sesso femminile/partner sessuale - ovariectomia bilaterale, legatura delle tube bilaterale e/o isterectomia o è stato in postmenopausa con una storia di assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi consecutivi; o
3. Soggetto maschio/partner sessuale - vasectomizzato o ha subito un'orchiectomia bilaterale almeno tre mesi prima dello screening.

Metodi contraccettivi efficaci:

Deve essere usato un doppio metodo contraccettivo come segue:

1. Metodo a doppia barriera che può includere 2 dei seguenti elementi: preservativo maschile, diaframma, cappuccio cervicale o preservativo femminile (i preservativi maschili e femminili non devono essere usati insieme); o
2. Metodo di barriera (uno dei precedenti) combinato con contraccettivi a base di ormoni o dispositivo intrauterino per il soggetto/partner di sesso femminile; e sono disposti a continuare a praticare metodi di controllo delle nascite durante il trattamento e per 6 mesi (soggetti sia maschi che femmine) dopo l'ultima dose del farmaco in studio o l'interruzione del farmaco in studio in caso di interruzione prematura.

(Nota: la contraccezione a base di ormoni da sola potrebbe non essere affidabile durante l'assunzione di IMP; pertanto, i contraccettivi a base di ormoni da soli non possono essere utilizzati da soggetti di sesso femminile o da partner di soggetti di sesso maschile per prevenire la gravidanza).

Criteri di esclusione:

Criteri medici

1. Evidenza di malattie clinicamente significative (secondo il giudizio dello sperimentatore), metaboliche, gastrointestinali, cardiovascolari, muscoloscheletriche, oftalmologiche, polmonari, neurologiche, psichiatriche o endocrine, tumori maligni o altre anomalie (diverse dall'indicazione studiata), inclusa la malaria. Se indicato, può essere eseguito un test rapido per la malaria.
2. Punteggio del performance status di Karnofsky < 60%.
3. Cattive condizioni generali in cui qualsiasi ritardo nel trattamento non può essere tollerato a discrezione dello Sperimentatore.
4. Evidenza clinicamente significativa di tubercolosi extratoracica (ad es. tubercolosi miliare, tubercolosi addominale, tubercolosi urogenitale, tubercolosi osteoartritica, meningite tubercolare), a giudizio dello sperimentatore.
5. Storia di allergia o ipersensibilità a uno qualsiasi dei medicinali sperimentali dello studio o sostanze correlate.
6. Abuso attuale noto o sospetto di alcol e/o droghe (screening positivo per droghe nelle urine) o storia dello stesso negli ultimi 2 anni che è, a parere dell'investigatore, sufficiente a compromettere la sicurezza e/o la cooperazione del soggetto.

7. Per i soggetti con infezione da HIV:

   1. avere una conta di CD4+ <100 cellule/µL;
   2. con un'infezione opportunistica o tumori maligni che definiscono l'AIDS (eccetto la tubercolosi polmonare);

   3. attualmente in trattamento o che dovrà iniziare una terapia antiretrovirale (ART) che non è compatibile con gli ART consentiti e non è considerata un candidato appropriato per il passaggio a un regime di ARV consentito come segue:

      • Regime basato sull'inibitore del triplo nucleoside della trascrittasi inversa (NRTI) costituito da zidovudina, lamivudina e abacavir;
      • Regime a base di nevirapina costituito da nevirapina in combinazione con qualsiasi NRTI;
      • Regime basato su lopinavir/ritonavir (Aluvia™) costituito da lopinavir/ritonavir (Aluvia™) in combinazione con qualsiasi NRTI;
      • Raltegravir in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI);
   4. non può garantire un intervallo di 2 settimane tra l'inizio dell'IMP e l'inizio dell'ART.
8. Aver partecipato ad altri studi clinici con uno o più agenti sperimentali nelle 8 settimane precedenti l'inizio della sperimentazione.
9. Aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci.

10. Soggetti con quanto segue allo screening (per misurazioni e letture effettuate dall'ECG centrale):

    1. Marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ad es. dimostrazione confermata dell'intervallo QTcF (correzione Fridericia) o QTcB (correzione Bazett) >450 ms allo screening;
    2. Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per Torsade de Pointes, ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo;
    3. Uso di farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT/QTc (vedere criteri di esclusione 19);
    4. Qualsiasi anomalia dell'ECG clinicamente significativa, secondo l'opinione dello sperimentatore.
11. Donne in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando di concepire un bambino durante lo studio o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento. - Maschi che intendono concepire un bambino durante lo studio o entro 6 mesi dall'interruzione del trattamento.
12. Diabete mellito con conseguente ricovero in ospedale nell'ultimo anno.
13. Evidenza di opacità del cristallino all'esame oftalmologico con lampada a fessura come definito da una classificazione >1+ sul sistema di classificazione AREDS2.

14. Per i maschi, qualsiasi storia di anomalia clinicamente significativa nel sistema riproduttivo.

    Trattamenti specifici

15. Precedentemente ricevuto un trattamento con PA-824, bedaquilina o moxifloxacina nell'ambito di una sperimentazione clinica.
16. Per i bracci di trattamento DS-TB: trattamento con qualsiasi farmaco attivo contro M. Tb nei 3 anni precedenti il ​​Giorno 1 (inclusi, ma non limitati a, isoniazide, etambutolo, amikacina, bedaquilina, clofazimina, cicloserina, fluorochinoloni, rifabutina, rifampicina, streptomicina , kanamicina, acido para-aminosalicilico, rifapentina, pirazinamide, tioacetazone, capreomicina, tioammidi, metronidazolo). Le eccezioni includono l'uso di fluorochinoloni e metronidazolo come trattamento a breve termine (≤2 settimane) per le infezioni non M.Tb. Il trattamento deve essere interrotto almeno 3 mesi prima del Giorno 1. I soggetti che hanno precedentemente ricevuto isoniazide come profilassi possono essere inclusi nello studio a condizione che il trattamento sia/sia stato interrotto almeno 7 giorni prima della randomizzazione in questo studio.
17. MDR-TB I soggetti possono essere stati precedentemente trattati per DS-TB con farmaci anti-TBC di prima linea (isoniazide, rifampicina, etambutolo, pirazinamide e/o streptomicina) e/o hanno ricevuto un trattamento MDR-TB ≤7 giorni, a condizione che il trattamento sia/era interrotto almeno 7 giorni prima della randomizzazione. Va confermato che il trattamento MDR-TB può essere interrotto in modo sicuro e che il periodo di screening è sufficientemente lungo da consentire un periodo di washout pari a 5 volte l'emivita più lunga dei farmaci.
18. Qualsiasi malattia o condizione in cui l'uso dei farmaci standard per la tubercolosi o di uno qualsiasi dei loro componenti è controindicato, inclusi ma non limitati a gotta acuta, allergia a qualsiasi farmaco per la tubercolosi, ai loro componenti o all'IMP.
19. Uso di qualsiasi farmaco entro 30 giorni prima della somministrazione nota per prolungare l'intervallo QTc (inclusi ma non limitati a amiodarone, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, ciclobenzaprina, claritromicina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levometadil, mesoridazina, metadone, pentamidina, pimozide, procainamide, chinidina, sotalolo, sparfloxacina, tioridazina). Possono essere fatte eccezioni per i soggetti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se c'è stato un periodo di wash-out prima della somministrazione di IMP equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza. I soggetti che hanno assunto farmaci con emivita di eliminazione lunga come l'amiodarone devono essere discussi con lo Sponsor.
20. Uso di farmaci o sostanze nei 30 giorni precedenti la somministrazione noti per essere forti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 (inclusi ma non limitati a chinidina, tiramina, ketoconazolo, fluconazolo, testosterone, chinino, gestodene, metirapone, fenelzina, doxorubicina, troleandomicina , ciclobenzaprina, eritromicina, cocaina, furafillina, cimetidina, destrometorfano). Possono essere fatte eccezioni per i soggetti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se c'è stato un periodo di wash-out prima della somministrazione di IMP equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza.

21. Tutti gli ARV diversi dagli ARV consentiti descritti nei criteri di esclusione n. 7 sopra.

    Basato su anomalie di laboratorio:

22. Soggetti con le seguenti tossicità allo screening come definito dalla tabella di tossicità per adulti della divisione avanzata di microbiologia e malattie infettive (DMID):

    1. livelli sierici di magnesio e calcio (corretti per l'albumina) al di fuori del range di riferimento del laboratorio
    2. lipasi di grado 3 o superiore (>2,0 x ULN);
    3. creatinina di grado 2 o superiore (>1,5 x ULN);
    4. emoglobina di grado 4 (<6,5 g/dL);
    5. piastrine > grado 2 (meno di 50x10(9) cellule/L);
    6. potassio sierico inferiore al limite inferiore della norma per il laboratorio;
    7. aspartato aminotransferasi (AST) di grado 3 o superiore (≥3,0 x ULN) da escludere;
    8. alanina aminotransferasi (ALT) di grado 3 o superiore (≥3,0 x ULN) da escludere;
    9. fosfatasi alcalina (ALP) di grado 4 (>8,0 x ULN) da escludere, il grado 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) deve essere discusso e approvato dallo Sponsor Medical Monitor;
    10. bilirubina totale di grado 3 o superiore (≥2,0 x ULN o ≥1,50 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) da escludere, grado 2 (≥1,50 x ULN o ≥1,25 x ULN se accompagnato da qualsiasi aumento in altri test di funzionalità epatica) devono essere discussi e approvati dallo Sponsor Medical Monitor