En fase 2 til evaluering af effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​kombinationer af bedaquilin, moxifloxacin, PA-824 og pyrazinamid hos voksne forsøgspersoner med lægemiddelfølsomme eller multiresistente lungetuberkulose. (NC-005)

Inklusionskriterier:

1. Giv skriftligt, informeret samtykke forud for alle forsøgsrelaterede procedurer. Mand eller kvinde i alderen mellem 18 og 75 år inklusive.
2. Kropsvægt (i let tøj og uden sko) mellem 35 og 100 kg, inklusive.

3. Testet på det af forsøget udpegede laboratorium: M. Tb positiv ved molekylær test (f.eks. GeneXpert eller Hain) og sputumudstrygningspositiv lunge-TB ved direkte mikroskopi for syrefaste baciller (mindst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen.

   • For DS-TB-behandlingsarme (defineret som følsomme over for rifampicin baseret på molekylær følsomhedstestning), skal forsøgspersonerne være:

     1. enten nydiagnosticeret eller ubehandlet i mindst 3 år efter helbredelse fra en tidligere episode (Forsøgspersonen kan give en historie med helbredelse og tidligere behandling); OG
     2. Tidligere TB-behandling skal seponeres i henhold til eksklusionskriterier 16.

   • For MDR-TB-behandlingsarme (defineret som resistente over for rifampicin baseret på molekylær sensitivitetstest), skal forsøgspersonerne være:

     1. følsom over for moxifloxacin ved molekylær følsomhedstestning; OG
     2. enten nydiagnosticeret eller tidligere kunne have været behandlet for DS-TB og/eller MDR-TB (< 7 dages behandling). Tidligere MDR-TB-behandling skal seponeres i henhold til eksklusionskriterier 17.
4. Et røntgenbillede af thorax, som efter efterforskerens opfattelse er foreneligt med TB.
5. Evne til at producere en tilstrækkelig mængde sputum som estimeret ud fra en screening af Coached Spot Sputum Prøvevurdering (estimeret 10 ml eller mere produktion natten over).
6. Være i ikke-fertil alder eller bruge effektive præventionsmetoder som defineret nedenfor:

Ikke-fertilitet:

1. Subjekt - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuel afholdenhed; eller
2. Kvinde/seksuel partner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har været postmenopausal med en historie uden menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder; eller
3. Mandlig forsøgsperson/seksualpartner - vasektomieret eller har fået foretaget en bilateral orkidektomi mindst tre måneder før screening.

Effektive præventionsmetoder:

En dobbelt præventionsmetode bør anvendes som følger:

1. Dobbeltbarrieremetode, som kan omfatte 2 af følgende: et kondom til mænd, mellemgulv, cervikal hætte eller kvindekondom (kondomer til mænd og kvinder bør ikke bruges sammen); eller
2. Barrieremetode (en af ​​ovenstående) kombineret med hormonbaserede svangerskabsforebyggende midler eller en intrauterin enhed til den kvindelige subjekt/partner; og er villige til at fortsætte med at praktisere præventionsmetoder under hele behandlingen og i 6 måneder (både mandlige og kvindelige forsøgspersoner) efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin eller seponering af undersøgelsesmedicin i tilfælde af for tidlig seponering.

(Bemærk: Hormonbaseret prævention alene er muligvis ikke pålidelig, når du tager IMP; derfor kan hormonbaserede præventionsmidler alene ikke bruges af kvindelige forsøgspersoner eller kvindelige partnere til mandlige forsøgspersoner for at forhindre graviditet).

Ekskluderingskriterier:

Medicinske kriterier

1. Beviser for klinisk signifikante (som vurderet af investigator), metaboliske, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, oftalmologiske, pulmonale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller andre abnormiteter (ud over den indikation, der undersøges), inklusive malaria. En hurtig test for malaria kan udføres, hvis det er indiceret.
2. Karnofsky præstationsstatusscore på < 60 %.
3. Dårlig almentilstand, hvor enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres efter investigatorens skøn.
4. Klinisk signifikant evidens for ekstrathorakal TB (f. miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, slidgigt TB, TB meningitis), som vurderet af investigator.
5. Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinske lægemidler eller relaterede stoffer.
6. Kendt eller mistænkt aktuelt alkohol- og/eller stofmisbrug (positiv urinmedicinsk screening) eller historie herom inden for de seneste 2 år, hvilket efter investigatorens mening er tilstrækkeligt til at kompromittere forsøgspersonens sikkerhed og/eller samarbejde.

7. For HIV-smittede forsøgspersoner:

   1. med et CD4+-tal <100 celler/µL;
   2. med en AIDS-definerende opportunistisk infektion eller maligniteter (undtagen lunge-TB);

   3. aktuelt behandlet med eller vil skulle påbegynde antiretroviral behandling (ART), som ikke er kompatibel med de tilladte ART'er og ikke anses for at være en passende kandidat til at skifte til et regime af ARV'er, som er tilladt som følger:

      • Trippel nukleosid revers transkriptasehæmmer (NRTI) baseret regime bestående af zidovudin, lamivudin og abacavir;
      • Nevirapinbaseret regime bestående af nevirapin i kombination med NRTI'er;
      • Lopinavir/ritonavir (Aluvia™) baseret regime bestående af lopinavir/ritonavir (Aluvia™) i kombination med eventuelle NRTI'er;
      • Raltegravir i kombination med nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI'er);
   4. kan ikke sikre et 2 ugers interval mellem påbegyndelse af IMP og starten af ​​ART.
8. At have deltaget i andre kliniske undersøgelser med forsøgsmiddel/er inden for 8 uger før forsøgets start.
9. Betydelig hjertearytmi, der kræver medicin.

10. Forsøgspersoner med følgende ved screening (pr. målinger og aflæsning udført med centralt EKG):

    1. Markant forlængelse af QT/QTc-intervallet, f.eks. bekræftet påvisning af QTcF (Fridericia-korrektion) eller QTcB (Bazett-korrektion) interval >450 ms ved screening;
    2. Historie om yderligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom;
    3. Brug af samtidig medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet (se eksklusionskriterier 19);
    4. Enhver klinisk signifikant EKG-abnormitet efter investigator.
11. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter behandlingens ophør. Mænd, der planlægger at undfange et barn under undersøgelsen eller inden for 6 måneder efter behandlingens ophør.
12. Diabetes mellitus, der har resulteret i indlæggelse i det seneste år.
13. Bevis på linsens opacitet ved spaltelampe-ophthalmologisk undersøgelse som defineret ved en gradering på >1+ på AREDS2-graderingssystemet.

14. For mænd, enhver historie med en klinisk signifikant abnormitet i det reproduktive system.

    Specifikke behandlinger

15. Har tidligere modtaget behandling med PA-824, bedaquilin eller moxifloxacin som en del af et klinisk forsøg.
16. For DS-TB-behandlingsarme: behandling med ethvert lægemiddel, der er aktivt mod M. Tb inden for de 3 år forud for dag 1 (herunder, men ikke begrænset til, isoniazid, ethambutol, amikacin, bedaquilin, clofazimin, cycloserin, fluorquinoloner, rifabutin, rifampicin, streptomycin kanamycin, para-aminosalicylsyre, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, capreomycin, thioamider, metronidazol). Undtagelser omfatter brugen af ​​fluorquinoloner og metronidazol som korttidsbehandling (≤2 uger) for ikke-M.Tb-infektioner. Behandlingen bør være afbrudt mindst 3 måneder før dag 1. Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget isoniazid profylaktisk, kan inkluderes i forsøget, så længe denne behandling er/blev afbrudt mindst 7 dage før randomisering i dette forsøg.
17. MDR-TB-individer kan tidligere have været behandlet for DS-TB med førstelinje-TB-lægemidler (isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid og/eller streptomycin) og/eller modtaget ≤7 dages MDR-TB-behandling, forudsat at behandlingen er/var seponeret mindst 7 dage før randomisering. Det skal bekræftes, at MDR-TB-behandlingen sikkert kan stoppes, og screeningsperioden er lang nok til at give mulighed for en udvaskningsperiode på 5 gange den længste halveringstid af lægemidlerne.
18. Enhver sygdom eller tilstand, hvor brugen af ​​standard TB-lægemidler eller nogen af ​​deres komponenter er kontraindiceret, herunder, men ikke begrænset til, akut gigt, allergi over for ethvert TB-lægemiddel, deres komponent eller IMP.
19. Brug af et hvilket som helst lægemiddel inden for 30 dage før dosering, der vides at forlænge QTc-intervallet (herunder, men ikke begrænset til, amiodaron, bepridil, chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, cyclobenzaprin, clarithromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, haloferian, idol, haloferian, idol, haloferian, ili, levometadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, procainamid, quinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin). Undtagelser kan gøres for forsøgspersoner, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis der har været en udvaskningsperiode før administration af IMP svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof. Forsøgspersoner, der har taget medicin med lange eliminationshalveringstider, såsom amiodaron, bør diskuteres med sponsoren.
20. Brug af lægemidler eller stoffer inden for 30 dage før dosering, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450-enzymer (herunder, men ikke begrænset til, kinidin, tyramin, ketoconazol, fluconazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapone, phenelrubicin, troxodomyrubicin, cyclobenzaprin, erythromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorphan). Undtagelser kan gøres for forsøgspersoner, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis der har været en udvaskningsperiode før administration af IMP svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof.

21. Alle andre ARV'er end tilladte ARV'er beskrevet i eksklusionskriterier nr. 7 ovenfor.

    Baseret på laboratorieabnormiteter:

22. Forsøgspersoner med følgende toksiciteter ved screening som defineret af den udvidede afdeling for mikrobiologi og infektionssygdomme (DMID) toksicitetstabel for voksne:

    1. serum magnesium og calcium (korrigeret for albumin) niveauer uden for laboratoriets referenceområde
    2. lipase grad 3 eller højere (>2,0 x ULN);
    3. kreatinin grad 2 eller højere (>1,5 x ULN);
    4. hæmoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
    5. blodplader > grad 2 (under 50x10(9) celler/L);
    6. serumkalium mindre end den nedre normalgrænse for laboratoriet;
    7. aspartataminotransferase (AST) grad 3 eller højere (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
    8. alaninaminotransferase (ALT) grad 3 eller højere (≥3,0 x ULN) skal udelukkes;
    9. alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal udelukkes, grad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor;
    10. total bilirubin grad 3 eller højere (≥2,0 x ULN eller ≥1,50 x ULN, når det ledsages af enhver stigning i andre leverfunktionsprøver), skal udelukkes, grad 2 (≥1,50 x ULN eller ≥1,25 x ULN, når det ledsages af en stigning i anden leverfunktionstest) skal diskuteres med og godkendes af Sponsor Medical Monitor