Фаза 2 для оценки эффективности, безопасности и переносимости комбинаций бедаквилина, моксифлоксацина, PA-824 и пиразинамида у взрослых субъектов с лекарственно-чувствительным или множественно-резистентным туберкулезом легких. (NC-005)

Критерии включения:

1. Предоставлять письменное информированное согласие до проведения всех процедур, связанных с исследованием. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 75 лет включительно.
2. Масса тела (в легкой одежде и без обуви) от 35 до 100 кг включительно.

3. Тестировано в лаборатории, назначенной для исследования: M. Положительный результат молекулярного теста на Tb (например, GeneXpert или Hain) и туберкулез легких с положительным мазком мокроты при прямой микроскопии на наличие кислотоустойчивых бацилл (не менее 1+ по шкале IUATLD/ВОЗ).

   • Для групп лечения ЛЧ-ТБ (определяемых как чувствительные к рифампицину на основе тестирования молекулярной чувствительности) субъекты должны быть:

     1. либо недавно диагностированный, либо нелеченный в течение не менее 3 лет после излечения от предыдущего эпизода (субъект может предоставить историю излечения и предыдущего лечения); И
     2. Предшествующее лечение ТБ должно быть прекращено в соответствии с критериями исключения 16.

   • Для группы лечения МЛУ-ТБ (определяемой как устойчивая к рифампицину на основании анализа молекулярной чувствительности) субъекты должны быть:

     1. чувствительность к моксифлоксацину при тестировании молекулярной чувствительности; И
     2. либо впервые диагностированный, либо ранее лечившийся от лекарственно-устойчивого туберкулеза и/или МЛУ-ТБ (менее 7 дней лечения). Предшествующее лечение МЛУ-ТБ должно быть прекращено в соответствии с критериями исключения 17.
4. Рентгенограмма грудной клетки, которая, по мнению исследователя, совместима с туберкулезом.
5. Способность вырабатывать достаточный объем мокроты, согласно оценке скрининговой оценки образца мокроты Coached Spot (примерно 10 мл или более за ночь).
6. Иметь недетородный потенциал или использовать эффективные методы контроля над рождаемостью, как определено ниже:

Недетородный потенциал:

1. Субъект - не ведет гетеросексуальных отношений или практикует половое воздержание; или
2. Субъект женского пола/половой партнер - двусторонняя овариэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб и/или гистерэктомия или находится в постменопаузе с отсутствием менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд; или
3. Субъект мужского пола/сексуальный партнер, перенесший вазэктомию или двустороннюю орхидэктомию как минимум за три месяца до скрининга.

Эффективные методы контрацепции:

Двойной метод контрацепции следует использовать следующим образом:

1. Метод двойного барьера, который может включать любые 2 из следующих: мужской презерватив, диафрагму, цервикальный колпачок или женский презерватив (мужские и женские презервативы не следует использовать вместе); или
2. Барьерный метод (один из вышеперечисленных) в сочетании с контрацептивами на основе гормонов или внутриматочной спиралью для женщины-субъекта/партнера; и готовы продолжать применять методы контроля над рождаемостью на протяжении всего лечения и в течение 6 месяцев (как мужчины, так и женщины) после приема последней дозы исследуемого препарата или прекращения приема исследуемого препарата в случае преждевременного прекращения.

(Примечание: контрацепция только на основе гормонов может быть ненадежной при приеме ИЛП; следовательно, женщины-субъекты или женщины-партнеры мужчин-субъектов не могут использовать только гормональные контрацептивы для предотвращения беременности).

Критерий исключения:

Медицинские критерии

1. Доказательства клинически значимых (по оценке исследователя), метаболических, желудочно-кишечных, сердечно-сосудистых, скелетно-мышечных, офтальмологических, легочных, неврологических, психических или эндокринных заболеваний, злокачественных новообразований или других аномалий (кроме изучаемых показаний), включая малярию. При наличии показаний можно провести экспресс-тест на малярию.
2. Оценка работоспособности по Карновски < 60%.
3. Плохое общее состояние, при котором любая задержка в лечении недопустима по усмотрению исследователя.
4. Клинически значимые признаки экстраторакального туберкулеза (например, милиарный ТБ, абдоминальный ТБ, урогенитальный ТБ, остеоартритный ТБ, туберкулезный менингит), по оценке исследователя.
5. История аллергии или гиперчувствительности к любому из исследуемых лекарственных средств или родственным веществам.
6. Известное или предполагаемое злоупотребление алкоголем и/или наркотиками в настоящее время (положительный результат анализа мочи на наркотики) или их история в течение последних 2 лет, что, по мнению Исследователя, является достаточным для того, чтобы поставить под угрозу безопасность и/или сотрудничество Субъекта.

7. Для ВИЧ-инфицированных субъектов:

   1. количество CD4+ <100 клеток/мкл;
   2. при СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции или злокачественных новообразованиях (кроме туберкулеза легких);

   3. в настоящее время лечатся или должны будут начать антиретровирусную терапию (АРТ), которая несовместима с разрешенными АРТ и не считается подходящим кандидатом для перехода на схему АРВ-препаратов, которая разрешена следующим образом:

      • Схема на основе тройного нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), состоящая из зидовудина, ламивудина и абакавира;
      • Схема на основе невирапина, состоящая из невирапина в комбинации с любыми НИОТ;
      • Схема на основе лопинавира/ритонавира (Aluvia™), состоящая из лопинавира/ритонавира (Aluvia™) в сочетании с любыми НИОТ;
      • ралтегравир в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ);
   4. не может обеспечить двухнедельный интервал между началом ИЛП и началом АРТ.
8. Участие в другом клиническом исследовании(ях) с исследуемым агентом(ами) в течение 8 недель до начала исследования.
9. Значительная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.

10. Субъекты со следующим при скрининге (согласно измерениям и показаниям, сделанным центральной ЭКГ):

    1. Заметное удлинение интервала QT/QTc, например. подтвержденная демонстрация интервала QTcF (коррекция Fridericia) или QTcB (коррекция Bazett) >450 мс при скрининге;
    2. История дополнительных факторов риска Torsade de Pointes, например. сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT;
    3. Использование сопутствующих препаратов, о которых известно, что они удлиняют интервал QT/QTc (см. критерии исключения 19);
    4. Любая клинически значимая, по мнению исследователя, аномалия ЭКГ.
11. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют зачать ребенка во время исследования или в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчины, планирующие зачать ребенка во время исследования или в течение 6 месяцев после прекращения лечения.
12. Сахарный диабет, ставший причиной госпитализации в течение последнего года.
13. Доказательства помутнения хрусталика при офтальмологическом обследовании с помощью щелевой лампы, что определяется оценкой> 1+ по системе оценок AREDS2.

14. Для мужчин: любые клинически значимые нарушения репродуктивной системы в анамнезе.

    Специальные методы лечения

15. Ранее получал лечение PA-824, бедаквилином или моксифлоксацином в рамках клинического исследования.
16. Для групп лечения ЛЧ-ТБ: лечение любым препаратом, активным против M. Tb, в течение 3 лет до 1-го дня (включая, помимо прочего, изониазид, этамбутол, амикацин, бедаквилин, клофазимин, циклосерин, фторхинолоны, рифабутин, рифампицин, стрептомицин). , канамицин, парааминосалициловая кислота, рифапентин, пиразинамид, тиоацетазон, капреомицин, тиоамиды, метронидазол). Исключение составляет использование фторхинолонов и метронидазола в качестве краткосрочного лечения (≤2 недель) при инфекциях, не связанных с M.Tb. Лечение должно быть прекращено по крайней мере за 3 месяца до дня 1. Субъекты, которые ранее получали изониазид профилактически, могут быть включены в исследование, если это лечение было прекращено по крайней мере за 7 дней до рандомизации в этом исследовании.
17. Субъекты МЛУ-ТБ ранее могли лечиться от лекарственно-устойчивого туберкулеза противотуберкулезными препаратами первого ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид и/или стрептомицин) и/или получать лечение МЛУ-ТБ в течение ≤7 дней при условии, что лечение прекращено по крайней мере за 7 дней до рандомизации. Необходимо подтвердить, что лечение МЛУ-ТБ можно безопасно прекратить, а период скрининга является достаточно продолжительным, чтобы период вымывания в 5 раз превышал максимальный период полувыведения лекарств.
18. Любые заболевания или состояния, при которых противопоказано применение стандартных противотуберкулезных препаратов или любого из их компонентов, включая, помимо прочего, острую подагру, аллергию на любой противотуберкулезный препарат, их компонент или на ИЛП.
19. Использование любого лекарственного средства в течение 30 дней до приема дозы, о котором известно, что оно удлиняет интервал QTc (включая, помимо прочего, амиодарон, бепридил, хлорохин, хлорпромазин, цизаприд, циклобензаприн, кларитромицин, дизопирамид дофетилид, домперидон, дроперидол, эритромицин, галофантрин, галоперидол, ибутилид, левометадил, мезоридазин, метадон, пентамидин, пимозид, прокаинамид, хинидин, соталол, спарфлоксацин, тиоридазин). Исключения могут быть сделаны для Субъектов, которые получали одно из этих лекарств или веществ в течение 3 дней или менее, если перед введением ИЛП был период вымывания, эквивалентный по меньшей мере 5 периодам полураспада этого лекарства или вещества. Субъектов, принимавших препараты с длительным периодом полувыведения, такие как амиодарон, следует обсудить со Спонсором.
20. Использование любых лекарств или веществ в течение 30 дней до приема препарата, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450 (включая, помимо прочего, хинидин, тирамин, кетоконазол, флуконазол, тестостерон, хинин, гестоден, метирапон, фенелзин, доксорубицин, тролеандомицин). , циклобензаприн, эритромицин, кокаин, фурафиллин, циметидин, декстрометорфан). Исключения могут быть сделаны для Субъектов, которые получали одно из этих лекарств или веществ в течение 3 дней или менее, если перед введением ИЛП был период вымывания, эквивалентный по меньшей мере 5 периодам полураспада этого лекарства или вещества.

21. Любые АРВ-препараты, кроме разрешенных АРВ-препаратов, указанных в критериях исключения №. 7 выше.

    На основании лабораторных отклонений:

22. Субъекты со следующей токсичностью при скрининге в соответствии с расширенной таблицей токсичности для взрослых Отдела микробиологии и инфекционных заболеваний (DMID):

    1. уровни магния и кальция в сыворотке (с поправкой на альбумин) за пределами референтного диапазона лаборатории
    2. уровень липазы 3 или выше (>2,0 x ВГН);
    3. уровень креатинина 2 или выше (> 1,5 x ULN);
    4. гемоглобин 4 степени (<6,5 г/дл);
    5. тромбоциты >2 степени (менее 50х10(9) клеток/л);
    6. калий сыворотки меньше нижней границы нормы для лабораторных исследований;
    7. аспартатаминотрансфераза (АСТ) степени 3 или выше (≥3,0 x ВГН) должна быть исключена;
    8. аланинаминотрансфераза (АЛТ) степени 3 или выше (≥3,0 x ВГН) следует исключить;
    9. щелочная фосфатаза (ЩФ) степени 4 (>8,0 x ВГН) должна быть исключена, степень 3 (≥3,0–8,0 x ВГН) должна быть обсуждена и одобрена Медицинским монитором спонсора;
    10. общий билирубин 3 степени или выше (≥2,0 x ВГН или ≥1,50 x ВГН, если он сопровождается любым повышением других показателей функции печени) следует исключить, степень 2 (≥1,50 x ВГН или ≥1,25 x ВГН, если сопровождается любым повышением) в другом функциональном тесте печени) должны быть обсуждены и одобрены Медицинским монитором спонсора