Eine Phase 2 zur Bewertung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Kombinationen aus Bedaquilin, Moxifloxacin, PA-824 und Pyrazinamid bei erwachsenen Probanden mit arzneimittelempfindlicher oder mehrfach arzneimittelresistenter Lungentuberkulose. (NC-005)

Einschlusskriterien:

1. Geben Sie vor allen studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung. Männlich oder weiblich im Alter zwischen 18 und 75 Jahren.
2. Körpergewicht (in leichter Kleidung und ohne Schuhe) zwischen 35 und 100 kg, einschließlich.

3. Getestet im mit der Prüfung beauftragten Labor: M. Tb-positiv im molekularen Test (z. B. GeneXpert oder Hain) und Sputumabstrich-positive Lungen-TB bei direkter Mikroskopie für säurefeste Bazillen (mindestens 1+ auf der IUATLD/WHO-Skala).

   • Für die DS-TB-Behandlungsarme (definiert als empfindlich gegenüber Rifampicin basierend auf molekularen Empfindlichkeitstests) sollten die Probanden sein:

     1. entweder neu diagnostiziert oder unbehandelt für mindestens 3 Jahre nach Heilung von einer früheren Episode (Proband kann eine Heilungsgeschichte und frühere Behandlung angeben); UND
     2. Eine frühere TB-Behandlung muss gemäß den Ausschlusskriterien 16 abgebrochen werden.

   • Für den MDR-TB-Behandlungsarm (definiert als resistent gegen Rifampicin basierend auf molekularen Empfindlichkeitstests) sollten die Probanden sein:

     1. empfindlich gegenüber Moxifloxacin durch molekularen Empfindlichkeitstest; UND
     2. entweder neu diagnostiziert oder hätte zuvor wegen DS-TB und/oder MDR-TB behandelt werden können (< 7 Tage Behandlung). Eine frühere MDR-TB-Behandlung muss gemäß den Ausschlusskriterien 17 abgebrochen werden.
4. Ein Röntgenbild des Brustkorbs, das nach Ansicht des Ermittlers mit TB kompatibel ist.
5. Fähigkeit, ein angemessenes Sputumvolumen zu produzieren, wie anhand einer Screening-Beurteilung der gecoachten Spot-Sputumprobe geschätzt (geschätzte 10 ml oder mehr Produktion über Nacht).
6. Nicht gebärfähig sein oder wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anwenden, wie unten definiert:

Nicht gebärfähiges Potenzial:

1. Subjekt - nicht heterosexuell aktiv oder praktiziert sexuelle Abstinenz; oder
2. Weibliches Subjekt/Sexualpartner – bilaterale Ovarektomie, bilaterale Tubenligatur und/oder Hysterektomie oder war postmenopausal mit einer Vorgeschichte ohne Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate; oder
3. Männlicher Proband/Sexualpartner - Vasektomie oder mindestens drei Monate vor dem Screening eine bilaterale Orchidektomie.

Wirksame Verhütungsmethoden:

Eine doppelte Verhütungsmethode sollte wie folgt angewendet werden:

1. Doppelte Barrieremethode, die 2 der folgenden Elemente umfassen kann: ein Kondom für Männer, ein Diaphragma, eine Portiokappe oder ein Kondom für die Frau (Kondome für Männer und Frauen sollten nicht zusammen verwendet werden); oder
2. Barrieremethode (eine der oben genannten) in Kombination mit hormonbasierten Verhütungsmitteln oder einem Intrauterinpessar für die weibliche Patientin/Partnerin; und bereit sind, während der gesamten Behandlung und für 6 Monate (sowohl männliche als auch weibliche Probanden) nach der letzten Dosis der Studienmedikation oder dem Absetzen der Studienmedikation im Falle eines vorzeitigen Absetzens weiterhin Verhütungsmethoden zu praktizieren.

(Anmerkung: Eine hormonbasierte Verhütung allein ist bei der Einnahme von IMP möglicherweise nicht zuverlässig; daher können hormonbasierte Verhütungsmittel allein nicht von weiblichen Probanden oder weiblichen Partnern männlicher Probanden verwendet werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern).

Ausschlusskriterien:

Medizinische Kriterien

1. Hinweise auf klinisch signifikante (wie vom Prüfarzt beurteilte), metabolische, gastrointestinale, kardiovaskuläre, muskuloskelettale, ophthalmologische, pulmonale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, Malignität oder andere Anomalien (außer der untersuchten Indikation) einschließlich Malaria. Bei Bedarf kann ein Malaria-Schnelltest durchgeführt werden.
2. Karnofsky-Performance-Status-Score von < 60 %.
3. Schlechter Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes nicht toleriert werden kann.
4. Klinisch signifikanter Hinweis auf extrathorakale TB (z. miliäre TB, abdominale TB, urogenitale TB, osteoarthritische TB, TB-Meningitis), wie vom Prüfarzt beurteilt.
5. Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Prüfpräparate der Studie oder verwandte Substanzen.
6. Bekannter oder vermuteter aktueller Alkohol- und/oder Drogenmissbrauch (positiver Urin-Drogenscreen) oder Vorgeschichte davon in den letzten 2 Jahren, der nach Ansicht des Ermittlers ausreicht, um die Sicherheit und/oder Zusammenarbeit des Subjekts zu gefährden.

7. Für HIV-infizierte Probanden:

   1. mit einer CD4+-Zahl < 100 Zellen/µl;
   2. mit einer AIDS-definierenden opportunistischen Infektion oder bösartigen Erkrankungen (außer Lungentuberkulose);

   3. derzeit mit einer antiretroviralen Therapie (ART) behandelt wird oder eine antiretrovirale Therapie (ART) einleiten muss, die nicht mit den zulässigen ARTs kompatibel ist und nicht als geeigneter Kandidat für die Umstellung auf ein ARV-Regime angesehen wird, das wie folgt zulässig ist:

      • Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-basiertes Regime, bestehend aus Zidovudin, Lamivudin und Abacavir;
      • Auf Nevirapin basierendes Regime bestehend aus Nevirapin in Kombination mit beliebigen NRTIs;
      • Auf Lopinavir/Ritonavir (Aluvia™) basierendes Regime bestehend aus Lopinavir/Ritonavir (Aluvia™) in Kombination mit beliebigen NRTIs;
      • Raltegravir in Kombination mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern (NRTIs);
   4. kann ein 2-wöchiges Intervall zwischen dem Beginn der IMP und dem Beginn der ART nicht gewährleisten.
8. Teilnahme an anderen klinischen Studien mit Prüfsubstanzen innerhalb von 8 Wochen vor Studienbeginn.
9. Signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.

10. Probanden mit Folgendem beim Screening (gemäß Messungen und Ablesung durch zentrales EKG):

    1. Deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls, z. bestätigter Nachweis eines QTcF- (Fridericia-Korrektur) oder QTcB- (Bazett-Korrektur) Intervalls >450 ms beim Screening;
    2. Geschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes, z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese;
    3. Anwendung von Begleitmedikationen, die bekanntermaßen das QT/QTc-Intervall verlängern (siehe Ausschlusskriterien 19);
    4. Jede klinisch signifikante, nach Meinung des Prüfarztes, EKG-Anormalität.
11. Frauen, die während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung schwanger sind, stillen oder planen, ein Kind zu zeugen. Männer, die planen, während der Studie oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung ein Kind zu zeugen.
12. Diabetes mellitus, der im vergangenen Jahr zu einem Krankenhausaufenthalt geführt hat.
13. Nachweis einer Linsentrübung bei einer augenärztlichen Spaltlampenuntersuchung, definiert durch eine Einstufung von >1+ im AREDS2-Einstufungssystem.

14. Bei Männern jede Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Anomalie im Fortpflanzungssystem.

    Spezifische Behandlungen

15. Zuvor im Rahmen einer klinischen Studie mit PA-824, Bedaquilin oder Moxifloxacin behandelt worden.
16. Für die DS-TB-Behandlungsarme: Behandlung mit einem beliebigen gegen M. Tb wirksamen Medikament innerhalb der 3 Jahre vor Tag 1 (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Isoniazid, Ethambutol, Amikacin, Bedaquilin, Clofazimin, Cycloserin, Fluorchinolone, Rifabutin, Rifampicin, Streptomycin). , Kanamycin, para-Aminosalicylsäure, Rifapentin, Pyrazinamid, Thioacetazon, Capreomycin, Thioamide, Metronidazol). Ausnahmen sind die Anwendung von Fluorchinolonen und Metronidazol als Kurzzeitbehandlung (≤ 2 Wochen) bei Nicht-M.Tb-Infektionen. Die Behandlung sollte mindestens 3 Monate vor Tag 1 abgesetzt worden sein. Patienten, die zuvor Isoniazid prophylaktisch erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden, solange diese Behandlung mindestens 7 Tage vor der Randomisierung in diese Studie abgesetzt wird/wurde.
17. MDR-TB Patienten wurden möglicherweise zuvor wegen DS-TB mit First-Line-TB-Medikamenten (Isoniazid, Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid und/oder Streptomycin) behandelt und/oder erhielten eine MDR-TB-Behandlung von ≤7 Tagen, vorausgesetzt, die Behandlung ist/war mindestens 7 Tage vor der Randomisierung abgesetzt. Es sollte bestätigt werden, dass die MDR-TB-Behandlung sicher beendet werden kann und die Screening-Periode lang genug ist, um eine Auswaschphase zu ermöglichen, die dem Fünffachen der längsten Halbwertszeit der Medikamente entspricht.
18. Alle Krankheiten oder Zustände, bei denen die Verwendung der Standard-TB-Medikamente oder ihrer Bestandteile kontraindiziert ist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute Gicht, Allergien gegen TB-Medikamente, ihre Bestandteile oder gegen das IMP.
19. Verwendung von Arzneimitteln innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amiodaron, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Cyclobenzaprin, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Mesoridazin, Methadon, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinidin, Sotalol, Sparfloxacin, Thioridazin). Ausnahmen können für Probanden gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Medikamente oder Substanzen erhalten haben, wenn es vor der Verabreichung von IMP eine Auswaschphase gegeben hat, die mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Medikaments oder dieser Substanz entspricht. Personen, die Arzneimittel mit langer Eliminationshalbwertszeit wie Amiodaron eingenommen haben, sollten mit dem Sponsor besprochen werden.
20. Verwendung von Arzneimitteln oder Substanzen innerhalb von 30 Tagen vor der Einnahme, die bekanntermaßen starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen sind (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chinidin, Tyramin, Ketoconazol, Fluconazol, Testosteron, Chinin, Gestoden, Metyrapon, Phenelzin, Doxorubicin, Troleandomycin). , Cyclobenzaprin, Erythromycin, Kokain, Furafyllin, Cimetidin, Dextromethorphan). Ausnahmen können für Probanden gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Medikamente oder Substanzen erhalten haben, wenn es vor der Verabreichung von IMP eine Auswaschphase gegeben hat, die mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Medikaments oder dieser Substanz entspricht.

21. Alle ARVs außer den zulässigen ARVs, die in Ausschlusskriterium Nr. 7 oben.

    Basierend auf Laboranomalien:

22. Probanden mit den folgenden Toxizitäten beim Screening gemäß der erweiterten Toxizitätstabelle der Division of Microbiology and Infectious Disease (DMID) für Erwachsene:

    1. Serum-Magnesium- und -Kalziumspiegel (korrigiert für Albumin) außerhalb des Referenzbereichs des Labors
    2. Lipase Grad 3 oder höher (>2,0 x ULN);
    3. Kreatinin Grad 2 oder höher (>1,5 x ULN);
    4. Hämoglobin Grad 4 (<6,5 g/dl);
    5. Blutplättchen > Grad 2 (unter 50 x 10(9) Zellen/l);
    6. Serumkalium niedriger als die untere Normgrenze für das Labor;
    7. Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 oder höher (≥3,0 x ULN) ist auszuschließen;
    8. Alaninaminotransferase (ALT) Grad 3 oder höher (≥3,0 x ULN) ist auszuschließen;
    9. alkalische Phosphatase (ALP) Grad 4 (> 8,0 x ULN) ist auszuschließen, Grad 3 (≥ 3,0 - 8,0 x ULN) muss mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen und von ihm genehmigt werden;
    10. Gesamtbilirubin Grad 3 oder höher (≥ 2,0 x ULN oder ≥ 1,50 x ULN bei gleichzeitigem Anstieg anderer Leberfunktionstests), Grad 2 (≥ 1,50 x ULN oder ≥ 1,25 x ULN bei gleichzeitigem Anstieg). in anderen Leberfunktionstests) müssen mit dem medizinischen Monitor des Sponsors besprochen und von ihm genehmigt werden