En fase 2 for å evaluere effektiviteten, sikkerheten og toleransen til kombinasjoner av bedaquilin, moksifloksacin, PA-824 og pyrazinamid hos voksne personer med legemiddelsensitive eller multiresistente lungetuberkulose. (NC-005)

Inklusjonskriterier:

1. Gi skriftlig, informert samtykke før alle prøverelaterte prosedyrer. Mann eller kvinne, mellom 18 og 75 år inkludert.
2. Kroppsvekt (i lette klær og uten sko) mellom 35 og 100 kg, inkludert.

3. Testet ved det utpekte laboratoriet: M. Tb positiv på molekylær test (f.eks. GeneXpert eller Hain) og sputum-utstryk-positiv lunge-TB ved direkte mikroskopi for syrefaste basiller (minst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen.

   • For DS-TB-behandlingsarmer (definert som følsomme for rifampicin basert på molekylær sensitivitetstesting), bør forsøkspersonene være:

     1. enten nydiagnostisert eller ubehandlet i minst 3 år etter helbredelse fra en tidligere episode (personen kan gi en historie med helbredelse og tidligere behandling); OG
     2. Tidligere TB-behandling må avbrytes i henhold til eksklusjonskriterier 16.

   • For MDR-TB-behandlingsarm (definert som resistent mot rifampicin basert på molekylær sensitivitetstesting), bør forsøkspersonene være:

     1. følsom for moxifloxacin ved molekylær sensitivitetstesting; OG
     2. enten nydiagnostisert eller tidligere kunne ha blitt behandlet for DS-TB og/eller MDR-TB (< 7 dagers behandling). Tidligere MDR-TB-behandling må avbrytes i henhold til eksklusjonskriterier 17.
4. Et røntgenbilde av thorax som etter etterforskeren mener er forenlig med tuberkulose.
5. Evne til å produsere et tilstrekkelig volum av sputum som estimert fra en screening Coached Spot Sputum Prøvevurdering (estimert 10 ml eller mer produksjon over natten).
6. Være i ikke-fertil alder eller bruke effektive prevensjonsmetoder, som definert nedenfor:

Ikke-fertil potensial:

1. Subjekt - ikke heteroseksuelt aktiv eller praktiserer seksuell avholdenhet; eller
2. Kvinnelig subjekt/seksuell partner - bilateral ooforektomi, bilateral tubal ligering og/eller hysterektomi eller har vært postmenopausal uten menstruasjon i minst 12 påfølgende måneder; eller
3. Mannlig person/seksuell partner - vasektomiert eller har gjennomgått en bilateral orkidektomi minst tre måneder før screening.

Effektive prevensjonsmetoder:

En dobbel prevensjonsmetode bør brukes som følger:

1. Dobbel barrieremetode som kan omfatte to av følgende: en mannlig kondom, membran, cervikal hette eller kvinnelig kondom (mann- og kvinnekondomer bør ikke brukes sammen); eller
2. Barrieremetode (en av de ovennevnte) kombinert med hormonbaserte prevensjonsmidler eller en intrauterin enhet for den kvinnelige personen/partneren; og er villige til å fortsette å praktisere prevensjonsmetoder gjennom hele behandlingen og i 6 måneder (både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner) etter siste dose med studiemedisin eller seponering fra studiemedisin i tilfelle for tidlig seponering.

(Merk: Hormonbasert prevensjon alene er kanskje ikke pålitelig når du tar IMP; derfor kan ikke hormonbaserte prevensjonsmidler alene brukes av kvinnelige forsøkspersoner eller kvinnelige partnere til mannlige forsøkspersoner for å forhindre graviditet).

Ekskluderingskriterier:

Medisinske kriterier

1. Bevis for klinisk signifikante (som bedømt av etterforskeren), metabolske, gastrointestinale, kardiovaskulære, muskuloskeletale, oftalmologiske, pulmonale, nevrologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller andre abnormiteter (annet enn indikasjonen som studeres) inkludert malaria. En hurtigtest for malaria kan utføres hvis indisert.
2. Karnofsky ytelsesstatusscore på < 60 %.
3. Dårlig allmenntilstand der enhver forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres etter etterforskerens skjønn.
4. Klinisk signifikant bevis på ekstratorakal TB (f. miliær TB, abdominal TB, urogenital TB, artrose TB, TB meningitt), som bedømt av etterforskeren.
5. Anamnese med allergi eller overfølsomhet overfor noen av undersøkelsesmedisinske legemidler eller relaterte stoffer.
6. Kjent eller mistenkt nåværende alkohol- og/eller narkotikamisbruk (positiv urinmedisinskranke) eller historie med dette innen de siste 2 årene, som etter etterforskerens mening er tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten og/eller samarbeidet til forsøkspersonen.

7. For HIV-infiserte personer:

   1. som har et CD4+-tall <100 celler/µL;
   2. med en AIDS-definerende opportunistisk infeksjon eller maligniteter (unntatt lunge-TB);

   3. behandles med eller vil trenge å starte antiretroviral terapi (ART) som ikke er forenlig med de tillatte ART-ene og ikke anses som en passende kandidat for å bytte til et regime med ARV-er som er tillatt som følger:

      • Trippel nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI) basert regime bestående av zidovudin, lamivudin og abakavir;
      • Nevirapinbasert regime bestående av nevirapin i kombinasjon med eventuelle NRTIer;
      • Lopinavir/ritonavir (Aluvia™)-basert regime bestående av lopinavir/ritonavir (Aluvia™) i kombinasjon med eventuelle NRTIer;
      • Raltegravir i kombinasjon med nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI);
   4. kan ikke sikre et 2 ukers intervall mellom oppstart av IMP og starten av ART.
8. Etter å ha deltatt i andre kliniske studier med forsøksmiddel/er innen 8 uker før prøvestart.
9. Betydelig hjertearytmi som krever medisinering.

10. Personer med følgende ved screening (per målinger og avlesning utført av sentralt EKG):

    1. Markert forlengelse av QT/QTc-intervall, f.eks. bekreftet demonstrasjon av QTcF (Fridericia-korreksjon) eller QTcB (Basett-korreksjon) intervall >450 ms ved screening;
    2. Historie om ytterligere risikofaktorer for Torsade de Pointes, f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med lang QT-syndrom;
    3. Bruk av samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet (se eksklusjonskriterier 19);
    4. Enhver klinisk signifikant, etter etterforskerens oppfatning, EKG-avvik.
11. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide under studien eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling. Menn som planlegger å bli gravide under studien eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling.
12. Diabetes mellitus har resultert i sykehusinnleggelse det siste året.
13. Bevis på linseopasitet ved spaltelampe oftalmologisk undersøkelse som definert av en gradering på >1+ på AREDS2 graderingssystemet.

14. For menn, enhver historie med en klinisk signifikant abnormitet i reproduksjonssystemet.

    Spesifikke behandlinger

15. Tidligere mottatt behandling med PA-824, bedaquilin eller moxifloxacin som del av en klinisk studie.
16. For DS-TB-behandlingsarmene: behandling med et hvilket som helst medikament som er aktivt mot M. Tb innen 3 år før dag 1 (inkludert men ikke begrenset til isoniazid, etambutol, amikacin, bedaquilin, klofazimin, cycloserin, fluorokinoloner, rifabutin, rifampicin, streptomycin , kanamycin, para-aminosalisylsyre, rifapentin, pyrazinamid, tioacetazon, capreomycin, tioamider, metronidazol). Unntak inkluderer bruk av fluorokinoloner og metronidazol som korttidsbehandling (≤2 uker) for ikke-M.Tb-infeksjoner. Behandlingen bør ha blitt avbrutt minst 3 måneder før dag 1. Pasienter som tidligere har fått isoniazid profylaktisk kan inkluderes i studien så lenge behandlingen er/ble seponert minst 7 dager før randomisering i denne studien.
17. MDR-TB-individer kan tidligere ha blitt behandlet for DS-TB med førstelinje-TB-medisiner (isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid og/eller streptomycin) og/eller fått ≤7 dager MDR-TB-behandling, forutsatt at behandlingen er/var seponert minst 7 dager før randomisering. Det bør bekreftes at MDR-TB-behandlingen trygt kan stoppes og screeningsperioden er lang nok til å tillate en utvaskingsperiode på 5 ganger den lengste halveringstiden til legemidlene.
18. Alle sykdommer eller tilstander der bruken av standard TB-legemidler eller noen av deres komponenter er kontraindisert, inkludert, men ikke begrenset til, akutt gikt, allergi mot ethvert TB-legemiddel, deres komponent eller IMP.
19. Bruk av et hvilket som helst legemiddel innen 30 dager før dosering som er kjent for å forlenge QTc-intervallet (inkludert, men ikke begrenset til, amiodaron, bepridil, klorokin, klorpromazin, cisaprid, cyklobenzaprin, klaritromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, halofperian,ili, haloferianidol, haloferimycin, levometadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, prokainamid, kinidin, sotalol, sparfloxacin, tioridazin). Unntak kan gjøres for forsøkspersoner som har mottatt 3 dager eller mindre av ett av disse legemidlene eller stoffene, hvis det har vært en utvaskingsperiode før administrering av IMP tilsvarende minst 5 halveringstider av det stoffet eller stoffet. Personer som har tatt legemidler med lang eliminasjonshalveringstid som amiodaron bør diskuteres med sponsoren.
20. Bruk av medikamenter eller stoffer innen 30 dager før dosering kjent for å være sterke hemmere eller indusere av cytokrom P450-enzymer (inkludert, men ikke begrenset til, kinidin, tyramin, ketokonazol, flukonazol, testosteron, kinin, gestoden, metyrapone, fenelrubicin, doksolean, cyklobenzaprin, erytromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dekstrometorfan). Unntak kan gjøres for forsøkspersoner som har mottatt 3 dager eller mindre av ett av disse legemidlene eller stoffene, hvis det har vært en utvaskingsperiode før administrering av IMP tilsvarende minst 5 halveringstider av det stoffet eller stoffet.

21. Eventuelle andre ARV-er enn tillatte ARV-er beskrevet i eksklusjonskriterier nr. 7 ovenfor.

    Basert på laboratorieavvik:

22. Personer med følgende toksisiteter ved screening som definert av den forbedrede avdelingen for mikrobiologi og infeksjonssykdommer (DMID) toksisitetstabell for voksne:

    1. serum magnesium og kalsium (korrigert for albumin) nivåer utenfor laboratoriets referanseområde
    2. lipase grad 3 eller høyere (>2,0 x ULN);
    3. kreatinin grad 2 eller høyere (>1,5 x ULN);
    4. hemoglobin grad 4 (<6,5 g/dL);
    5. blodplater > grad 2 (under 50x10(9) celler/L);
    6. serumkalium mindre enn den nedre normalgrensen for laboratoriet;
    7. aspartataminotransferase (AST) grad 3 eller høyere (≥3,0 x ULN) skal ekskluderes;
    8. alaninaminotransferase (ALT) grad 3 eller høyere (≥3,0 x ULN) skal ekskluderes;
    9. alkalisk fosfatase (ALP) grad 4 (>8,0 x ULN) skal utelukkes, grad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) må diskuteres med og godkjennes av sponsorens medisinske monitor;
    10. total bilirubin grad 3 eller høyere (≥2,0 x ULN, eller ≥1,50 x ULN når det er ledsaget av enhver økning i andre leverfunksjonsprøver) skal utelukkes, grad 2 (≥1,50 x ULN, eller ≥1,25 x ULN når ledsaget av en økning i andre leverfunksjonsprøver) må diskuteres med og godkjennes av sponsorens medisinske monitor