약물 민감성 또는 다제내성 폐결핵이 있는 성인 피험자에서 Bedaquiline, Moxifloxacin, PA-824 및 Pyrazinamide 조합의 효능, 안전성 및 내약성을 평가하는 2상. (NC-005)

포함 기준:

1. 모든 임상시험 관련 절차 전에 사전 서면 동의서를 제공합니다. 18세에서 75세 사이의 남성 또는 여성.
2. 체중(가벼운 옷을 입고 신발을 신지 않은 상태) 35~100kg(포함).

3. 시험 지정 실험실에서 테스트됨: 분자 테스트에서 M. Tb 양성(예: GeneXpert 또는 Hain) 및 항산균에 대한 직접 현미경 검사에서 가래 도말 양성 폐결핵(IUATLD/WHO 척도에서 최소 1+.

   • DS-TB 치료 부문(분자 민감도 테스트를 기반으로 리팜피신에 민감한 것으로 정의됨)의 경우 피험자는 다음과 같아야 합니다.

     1. 새로 진단을 받았거나 이전 에피소드에서 치유된 후 최소 3년 동안 치료를 받지 않은 경우(피험자는 치료 및 이전 치료 이력을 제공할 수 있음); 그리고
     2. 이전 결핵 치료는 제외 기준 16에 따라 중단해야 합니다.

   • 다제내성결핵 치료군(분자 민감도 검사에 기초한 리팜피신 내성으로 정의됨)의 경우 피험자는 다음과 같아야 합니다.

     1. 분자 감수성 시험에 의해 moxifloxacin에 민감함; 그리고
     2. 새로 진단되었거나 이전에 DS-TB 및/또는 MDR-TB 치료를 받았을 수 있습니다(< 7일 치료). 제외 기준 17에 따라 이전 다제내성결핵 치료를 중단해야 합니다.
4. 수사관이 TB와 일치한다고 생각하는 흉부 X선 사진.
5. 선별 지도 대상 객담 샘플 평가(10ml 이상의 하룻밤 생산으로 추정)에서 추정된 적절한 양의 가래를 생성하는 능력.
6. 가임 가능성이 없거나 아래에 정의된 대로 효과적인 산아제한 방법을 사용하고 있어야 합니다.

가임 가능성:

1. 피험자 - 이성애 활동이 아니거나 성적 금욕을 실천하지 않음; 또는
2. 여성 피험자/성 파트너 - 양측 난소 절제술, 양측 난관 결찰 및/또는 자궁 절제술 또는 적어도 연속 12개월 동안 월경이 없는 폐경 후 환자; 또는
3. 남성 피험자/성 파트너 - 스크리닝 최소 3개월 전에 정관 수술을 받았거나 양쪽 고환 절제술을 받았습니다.

효과적인 산아제한 방법:

이중 피임법은 다음과 같이 사용해야 합니다.

1. 다음 중 2가지를 포함할 수 있는 이중 장벽 방법: 남성용 콘돔, 격막, 자궁경부 캡 또는 여성용 콘돔(남성용 및 여성용 콘돔을 함께 사용해서는 안 됨); 또는
2. 여성 피험자/파트너를 위한 호르몬 기반 피임법 또는 자궁 내 장치와 결합된 장벽 방법(위 중 하나); 연구 약물의 마지막 투여 후 또는 조기 중단의 경우 연구 약물 중단 후 6개월 동안(남성 및 여성 피험자 모두) 치료 기간 동안 피임 방법을 계속 실행할 의향이 있습니다.

(참고: 호르몬 기반 피임법 단독은 IMP를 복용할 때 신뢰할 수 없을 수 있습니다. 따라서 여성 피험자 또는 남성 피험자의 여성 파트너가 임신을 예방하기 위해 호르몬 기반 피임법만을 사용할 수 없습니다).

제외 기준:

의학적 기준

1. 임상적으로 유의미한(연구자가 판단한 바와 같이), 대사, 위장, 심혈관, 근골격, 안과, 폐, 신경, 정신 또는 내분비 질환, 악성 종양, 또는 말라리아를 포함하는 기타 이상(연구 중인 적응증 제외)의 증거. 필요한 경우 말라리아 신속 검사를 실시할 수 있습니다.
2. Karnofsky 수행 상태 점수 < 60%.
3. 조사자의 재량에 따라 치료 지연을 용인할 수 없는 열악한 일반 상태.
4. 흉부외 결핵의 임상적으로 유의미한 증거(예: 속립성 TB, 복부 TB, 비뇨생식기 TB, 골관절염 TB, TB 수막염), 조사관에 의해 판단됨.
5. 연구 조사 의약품 또는 관련 물질에 대한 알레르기 또는 과민증의 병력.
6. 알려진 또는 의심되는 현재 알코올 및/또는 약물 남용(양성 소변 약물 스크리닝) 또는 지난 2년 이내에 조사자의 의견으로는 피험자의 안전 및/또는 협력을 손상시키기에 충분한 이력.

7. HIV 감염 피험자의 경우:

   1. CD4+ 카운트가 100개 세포/μL 미만인 경우;
   2. AIDS로 정의되는 기회 감염 또는 악성 종양(폐결핵 제외);

   3. 현재 치료 중이거나 허용된 ART와 호환되지 않는 항레트로바이러스 요법(ART)을 시작해야 하며 다음과 같이 허용되는 ARV 요법으로 전환하기에 적합한 후보로 간주되지 않습니다.

      • 지도부딘, 라미부딘 및 아바카비르로 구성된 삼중 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(NRTI) 기반 요법;
      • 임의의 NRTI와 조합된 네비라핀으로 구성된 네비라핀 기반 요법;
      • 임의의 NRTI와 조합된 로피나비르/리토나비르(Aluvia™)로 구성된 로피나비르/리토나비르(Aluvia™) 기반 요법;
      • 뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI)와 조합된 랄테그라비르;
   4. IMP 시작과 ART 시작 사이의 2주 간격을 보장할 수 없습니다.
8. 시험 시작 전 8주 이내에 조사 대상자와 함께 다른 임상 연구에 참여한 경우.
9. 약물 치료가 필요한 심각한 심장 부정맥.

10. 스크리닝 시 다음 항목이 있는 피험자(Central ECG에서 수행한 측정 및 판독값에 따라):

    1. QT/QTc 간격의 현저한 연장, 예. 스크리닝 시 QTcF(Fridericia 보정) 또는 QTcB(Bazett 보정) 간격 >450ms의 확인된 시연;
    2. Torsade de Pointes에 대한 추가 위험 요인의 이력, 예. 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 증후군의 가족력;
    3. QT/QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 병용 약물의 사용(제외 기준 19 참조)
    4. 조사자의 의견에 따라 임의의 임상적으로 유의한 ECG 이상.
11. 임신 중이거나 모유 수유 중이거나 연구 기간 동안 또는 치료 중단 후 6개월 이내에 아이를 임신할 계획인 여성. 연구 기간 동안 또는 치료 중단 후 6개월 이내에 아이를 임신할 계획인 남성.
12. 작년에 입원한 당뇨병.
13. AREDS2 등급 시스템에서 >1+ 등급으로 정의된 세극등 안과 검사에서 수정체 혼탁의 증거.

14. 남성의 경우, 생식계에 임상적으로 유의미한 이상의 병력이 있습니다.

    특정 치료

15. 이전에 임상 시험의 일환으로 PA-824, 베다퀼린 또는 목시플록사신으로 치료를 받았습니다.
16. DS-TB 치료 부문의 경우: 1일 전 3년 이내에 M. Tb에 대해 활성인 임의의 약물로 치료(이소니아지드, 에탐부톨, 아미카신, 베다퀼린, 클로파지민, 사이클로세린, 플루오로퀴놀론, 리파부틴, 리팜피신, 스트렙토마이신을 포함하되 이에 국한되지 않음) , 카나마이신, 파라-아미노살리실산, 리파펜틴, 피라진아미드, 티오아세타존, 카프레오마이신, 티오아미드, 메트로니다졸). 비M.Tb 감염에 대한 단기 치료(≤2주)로 플루오로퀴놀론과 메트로니다졸을 사용하는 것은 예외입니다. 치료는 1일 전에 적어도 3개월 전에 중단되어야 합니다. 이전에 이소니아지드를 예방적으로 투여받은 피험자는 이 시험에 무작위 배정되기 최소 7일 전에 치료가 중단된/중단된 한 시험에 포함될 수 있습니다.
17. 다제내성결핵 피험자는 이전에 1차 결핵약(이소니아지드, 리팜피신, 에탐부톨, 피라진아미드 및/또는 스트렙토마이신)으로 DS-TB 치료를 받았거나 7일 이하의 다제내성결핵 치료를 받았을 수 있습니다. 무작위화 최소 7일 전에 중단. 다제내성결핵치료제를 안전하게 중단할 수 있고, 약물의 가장 긴 반감기의 5배에 해당하는 휴약기간(washout period)을 허용할 만큼 스크리닝 기간이 충분히 길다는 점을 확인해야 한다.
18. 급성 통풍, 결핵약, 그 구성요소 또는 IMP에 대한 알레르기를 포함하되 이에 국한되지 않는 표준 결핵약 또는 그 구성요소의 사용이 금기인 모든 질병 또는 상태.
19. 투여 전 30일 이내에 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물(아미오다론, 베프리딜, 클로로퀸, 클로르프로마진, 시사프라이드, 사이클로벤자프린, 클라리트로마이신, 디소피라미드 도페틸리드, 돔페리돈, 드로페리돌, 에리스로마이신, 할로판트린, 할로페리돌, 이부틸리드, 레보메타딜, 메소리다진, 메타돈, 펜타미딘, 피모지드, 프로카인아미드, 퀴니딘, 소탈롤, 스파플록사신, 티오리다진). 이러한 약물 또는 물질 중 하나를 3일 이하로 투여받은 피험자가 IMP 투여 전에 해당 약물 또는 물질의 반감기 5분 이상에 해당하는 휴약 기간이 있었다면 예외가 될 수 있습니다. 아미오다론과 같이 배설 반감기가 긴 약물을 복용한 피험자는 후원자와 논의해야 합니다.
20. 시토크롬 P450 효소(퀴니딘, 티라민, 케토코나졸, 플루코나졸, 테스토스테론, 퀴닌, 게스토덴, 메티라폰, 페넬진, 독소루비신, 트롤레안도마이신을 포함하되 이에 국한되지 않음)의 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 투여 전 30일 이내에 약물 또는 물질의 사용 , 시클로벤자프린, 에리스로마이신, 코카인, 푸라필린, 시메티딘, 덱스트로메토르판). 이러한 약물 또는 물질 중 하나를 3일 이하로 투여받은 피험자가 IMP 투여 전에 해당 약물 또는 물질의 반감기 5분 이상에 해당하는 휴약 기간이 있었다면 예외가 될 수 있습니다.

21. 제외 기준 번호에 설명된 허용 ARV 이외의 모든 ARV 위의 7.

    실험실 이상에 기반:

22. 향상된 미생물학 및 전염병 부서(DMID) 성인 독성 표에 의해 정의된 바와 같이 스크리닝 시 다음과 같은 독성이 있는 피험자:

    1. 실험실 기준 범위를 벗어난 혈청 마그네슘 및 칼슘(알부민 보정) 수치
    2. 리파제 등급 3 이상(>2.0 x ULN);
    3. 크레아티닌 등급 2 이상(>1.5 x ULN);
    4. 헤모글로빈 등급 4(<6.5g/dL);
    5. 혈소판 > 등급 2(50x10(9) 세포/L 미만);
    6. 실험실의 정상 하한치보다 낮은 혈청 칼륨;
    7. 제외할 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 등급 3 이상(≥3.0 x ULN);
    8. ALT(alanine aminotransferase) 등급 3 이상(≥3.0 x ULN)은 제외됩니다.
    9. ALP(alkaline phosphatase) 등급 4(>8.0 x ULN) 제외, 등급 3(≥3.0 - 8.0 x ULN)은 Sponsor Medical Monitor와 논의하고 승인해야 합니다.
    10. 총 빌리루빈 등급 3 이상(≥2.0 x ULN, 또는 ≥1.50 x ULN, 다른 간 기능 검사에서 증가 동반 시) 제외, 등급 2(≥1.50 x ULN, 또는 ≥1.25 x ULN, 증가 동반 시) 다른 간 기능 검사에서)는 Sponsor Medical Monitor와 논의하고 승인해야 합니다.