Een fase 2 om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van combinaties van bedaquiline, moxifloxacine, PA-824 en pyrazinamide te evalueren bij volwassen proefpersonen met geneesmiddelgevoelige of multiresistente longtuberculose. (NC-005)

Inclusiecriteria:

1. Zorg voor schriftelijke, geïnformeerde toestemming voorafgaand aan alle procesgerelateerde procedures. Man of vrouw, tussen 18 en 75 jaar oud.
2. Lichaamsgewicht (in lichte kleding en zonder schoenen) tussen 35 en 100 kg, inclusief.

3. Getest in het door de proef aangewezen laboratorium: M. Tb positief op moleculaire test (bijv. GeneXpert of Hain) en sputumuitstrijkje-positieve longtuberculose op directe microscopie voor zuurvaste bacillen (minstens 1+ op de IUATLD/WHO-schaal.

   • Voor DS-tbc-behandelingsarmen (gedefinieerd als gevoelig voor rifampicine op basis van moleculaire gevoeligheidstesten), moeten proefpersonen zijn:

     1. hetzij nieuw gediagnosticeerd of onbehandeld gedurende ten minste 3 jaar na genezing van een eerdere episode (proefpersoon kan een voorgeschiedenis van genezing en eerdere behandeling geven); EN
     2. Eerdere tbc-behandeling moet worden stopgezet volgens uitsluitingscriteria 16.

   • Voor MDR-tbc-behandelingsarm (gedefinieerd als resistent tegen rifampicine op basis van moleculaire gevoeligheidstests), moeten proefpersonen zijn:

     1. gevoelig voor moxifloxacine door moleculaire gevoeligheidstesten; EN
     2. ofwel nieuw gediagnosticeerd of eerder behandeld kunnen zijn voor DS-tbc en/of MDR-tbc (< 7 dagen behandeling). Eerdere MDR-tbc-behandeling moet worden stopgezet volgens uitsluitingscriteria 17.
4. Een thoraxfoto die naar de mening van de onderzoeker compatibel is met tbc.
5. Vermogen om een ​​voldoende hoeveelheid sputum te produceren, zoals geschat op basis van een screening Coached Spot Sputum Sample-beoordeling (geschatte productie van 10 ml of meer 's nachts).
6. Niet vruchtbaar zijn of gebruik maken van effectieve anticonceptiemethoden, zoals hieronder gedefinieerd:

Niet-vruchtbaar potentieel:

1. Onderwerp - niet heteroseksueel actief of beoefent seksuele onthouding; of
2. Vrouwelijke proefpersoon/seksuele partner - bilaterale ovariëctomie, bilaterale afbinding van de eileiders en/of hysterectomie of is postmenopauzaal geweest met een voorgeschiedenis van geen menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden; of
3. Mannelijk Proefpersoon/seksuele partner - gevasectomeerd of heeft minimaal drie maanden voorafgaand aan de screening een bilaterale orchidectomie ondergaan.

Effectieve anticonceptiemethoden:

Een dubbele anticonceptiemethode moet als volgt worden gebruikt:

1. Dubbele barrièremethode die 2 van de volgende kan omvatten: een mannencondoom, pessarium, pessarium of vrouwencondoom (mannen- en vrouwencondooms mogen niet samen worden gebruikt); of
2. Barrièremethode (een van bovenstaande) gecombineerd met anticonceptiva op basis van hormonen of een spiraaltje voor de vrouw Proefpersoon/partner; en bereid zijn door te gaan met het toepassen van anticonceptiemethoden tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden (zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen) na de laatste dosis studiemedicatie of stopzetting van de studiemedicatie in geval van voortijdige stopzetting.

(Opmerking: op hormonen gebaseerde anticonceptie alleen kan niet betrouwbaar zijn bij het gebruik van IMP; daarom kunnen alleen op hormonen gebaseerde anticonceptiva niet worden gebruikt door vrouwelijke proefpersonen of vrouwelijke partners van mannelijke proefpersonen om zwangerschap te voorkomen).

Uitsluitingscriteria:

Medische criteria

1. Bewijs van klinisch significante (zoals beoordeeld door de onderzoeker), metabole, gastro-intestinale, cardiovasculaire, musculoskeletale, oftalmologische, pulmonale, neurologische, psychiatrische of endocriene ziekten, maligniteiten of andere afwijkingen (anders dan de indicatie die wordt onderzocht), waaronder malaria. Indien geïndiceerd kan een sneltest op malaria worden uitgevoerd.
2. Karnofsky prestatiestatusscore van <60%.
3. Slechte algemene toestand waarbij enige vertraging in de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker niet kan worden getolereerd.
4. Klinisch significant bewijs van extrathoracale tuberculose (bijv. miliaire tuberculose, abdominale tuberculose, urogenitale tuberculose, osteoartritische tuberculose, tuberculose-meningitis), zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Voorgeschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor een van de geneesmiddelen voor onderzoek of aanverwante stoffen.
6. Bekend of vermoed actueel alcohol- en/of drugsmisbruik (positieve urinedrugscreening) of voorgeschiedenis daarvan in de afgelopen 2 jaar dat naar de mening van de Onderzoeker voldoende is om de veiligheid en/of medewerking van de Proefpersoon in gevaar te brengen.

7. Voor HIV-geïnfecteerde proefpersonen:

   1. met een CD4+-telling <100 cellen/µL;
   2. met een AIDS-definiërende opportunistische infectie of maligniteiten (behalve longtuberculose);

   3. momenteel wordt behandeld met of zal moeten starten met antiretrovirale therapie (ART) die niet verenigbaar is met de toegestane ART's en die niet wordt beschouwd als een geschikte kandidaat om over te schakelen op een regime van ARV's dat als volgt is toegestaan:

      • Op drievoudige nucleoside reverse transcriptaseremmer (NRTI) gebaseerd regime bestaande uit zidovudine, lamivudine en abacavir;
      • Op nevirapine gebaseerd regime bestaande uit nevirapine in combinatie met eventuele NRTI's;
      • Op lopinavir/ritonavir (Aluvia™) gebaseerd regime bestaande uit lopinavir/ritonavir (Aluvia™) in combinatie met eventuele NRTI's;
      • Raltegravir in combinatie met nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI's);
   4. kan geen interval van 2 weken garanderen tussen de start van IMP en de start van ART.
8. Deelgenomen hebben aan andere klinische studies met onderzoeksagent(en) binnen 8 weken voorafgaand aan de start van de studie.
9. Aanzienlijke hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.

10. Proefpersonen met het volgende bij screening (volgens metingen en uitlezing gedaan door Centraal ECG):

    1. Duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval, b.v. bevestigde demonstratie van QTcF (Fridericia-correctie) of QTcB (Bazett-correctie) interval >450 ms bij screening;
    2. Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de Pointes, b.v. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van het Long QT-syndroom;
    3. Gebruik van gelijktijdig toegediende geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen (zie uitsluitingscriteria 19);
    4. Elke klinisch significante, naar de mening van de onderzoeker, ECG-afwijking.
11. Vrouwen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn een kind te verwekken tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling. Mannen die van plan zijn een kind te verwekken tijdens het onderzoek of binnen 6 maanden na stopzetting van de behandeling.
12. Diabetes Mellitus resulterend in ziekenhuisopname in het afgelopen jaar.
13. Bewijs van lensopaciteit bij oogheelkundig spleetlamponderzoek zoals gedefinieerd door een beoordeling van >1+ op het AREDS2-beoordelingssysteem.

14. Voor mannen, elke voorgeschiedenis van een klinisch significante afwijking in het voortplantingssysteem.

    Specifieke behandelingen

15. Eerder behandeld met PA-824, bedaquiline of moxifloxacine als onderdeel van een klinische studie.
16. Voor de DS-tbc-behandelingsarmen: behandeling met elk geneesmiddel dat actief is tegen M. Tb binnen de 3 jaar voorafgaand aan dag 1 (inclusief maar niet beperkt tot isoniazide, ethambutol, amikacine, bedaquiline, clofazimine, cycloserine, fluorchinolonen, rifabutine, rifampicine, streptomycine , kanamycine, para-aminosalicylzuur, rifapentine, pyrazinamide, thioacetazon, capreomycine, thioamiden, metronidazol). Uitzonderingen zijn onder meer het gebruik van fluorchinolonen en metronidazol als kortdurende behandeling (≤2 weken) voor niet-M.Tb-infecties. De behandeling had ten minste 3 maanden vóór dag 1 moeten worden gestaakt. Proefpersonen die eerder profylactisch isoniazide hebben gekregen, kunnen in het onderzoek worden opgenomen zolang die behandeling ten minste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie in dit onderzoek is/werd gestaakt.
17. MDR-tbc Proefpersonen kunnen eerder zijn behandeld voor DS-tbc met eerstelijns-tbc-geneesmiddelen (isoniazide, rifampicine, ethambutol, pyrazinamide en/of streptomycine) en/of ≤7 dagen MDR-tbc-behandeling hebben gekregen, op voorwaarde dat de behandeling is/was stopgezet ten minste 7 dagen voorafgaand aan randomisatie. Er moet worden bevestigd dat de MDR-tbc-behandeling veilig kan worden stopgezet en dat de screeningperiode lang genoeg is om een ​​wash-outperiode van 5 keer de langste halfwaardetijd van de medicijnen mogelijk te maken.
18. Alle ziekten of aandoeningen waarbij het gebruik van de standaard tbc-geneesmiddelen of een van hun componenten gecontra-indiceerd is, inclusief maar niet beperkt tot acute jicht, allergie voor een tbc-medicijn, hun component of voor het IMP.
19. Gebruik van een geneesmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering waarvan bekend is dat het het QTc-interval verlengt (inclusief maar niet beperkt tot amiodaron, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, cyclobenzaprine, claritromycine, disopyramide dofetilide, domperidon, droperidol, erytromycine, halofantrine, haloperidol, ibutilide, levomethadyl, mesoridazine, methadon, pentamidine, pimozide, procaïnamide, kinidine, sotalol, sparfloxacine, thioridazine). Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor proefpersonen die 3 dagen of minder van een van deze geneesmiddelen of stoffen hebben gekregen, als er vóór toediening van IMP een uitwasperiode is geweest die gelijk is aan ten minste 5 halfwaardetijden van dat geneesmiddel of die stof. Proefpersonen die geneesmiddelen hebben gebruikt met een lange eliminatiehalfwaardetijd, zoals amiodaron, moeten met de sponsor worden besproken.
20. Gebruik van geneesmiddelen of stoffen binnen 30 dagen voorafgaand aan de dosering waarvan bekend is dat ze sterke remmers of inductoren zijn van cytochroom P450-enzymen (inclusief maar niet beperkt tot kinidine, tyramine, ketoconazol, fluconazol, testosteron, kinine, gestodeen, metyrapon, fenelzine, doxorubicine, troleandomycine cyclobenzaprine, erytromycine, cocaïne, furafylline, cimetidine, dextromethorfan). Er kunnen uitzonderingen worden gemaakt voor proefpersonen die 3 dagen of minder van een van deze geneesmiddelen of stoffen hebben gekregen, als er vóór toediening van IMP een uitwasperiode is geweest die gelijk is aan ten minste 5 halfwaardetijden van dat geneesmiddel of die stof.

21. Alle andere ARV's dan toegestane ARV's die worden beschreven in uitsluitingscriterium nr. 7 hierboven.

    Op basis van laboratoriumafwijkingen:

22. Proefpersonen met de volgende toxiciteiten bij screening zoals gedefinieerd door de uitgebreide toxiciteitstabel voor volwassenen van de afdeling Microbiologie en Infectieziekten (DMID):

    1. serummagnesium- en calciumspiegels (gecorrigeerd voor albumine) buiten het referentiebereik van het laboratorium
    2. lipase graad 3 of hoger (>2,0 x ULN);
    3. creatininegraad 2 of hoger (>1,5 x ULN);
    4. hemoglobinegraad 4 (<6,5 g/dl);
    5. bloedplaatjes > graad 2 (minder dan 50x10(9) cellen/L);
    6. serumkalium lager dan de ondergrens van normaal voor het laboratorium;
    7. aspartaataminotransferase (AST) graad 3 of hoger (≥3,0 x ULN) uitgesloten;
    8. alanineaminotransferase (ALAT) graad 3 of hoger (≥3,0 x ULN) uit te sluiten;
    9. alkalische fosfatase (ALP) graad 4 (>8,0 x ULN) moet worden uitgesloten, graad 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) moet worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor;
    10. totaal bilirubine graad 3 of hoger (≥ 2,0 x ULN, of ≥ 1,50 x ULN indien vergezeld van enige verhoging van andere leverfunctietesten) om uit te sluiten, graad 2 (≥ 1,50 x ULN, of ≥ 1,25 x ULN indien vergezeld van enige verhoging in een andere leverfunctietest) moet worden besproken met en goedgekeurd door de Sponsor Medical Monitor