Fáze 2 k vyhodnocení účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti kombinací bedachilinu, moxifloxacinu, PA-824 a pyrazinamidu u dospělých pacientů s plicní tuberkulózou citlivou na léky nebo rezistentní na léky. (NC-005)

Kritéria pro zařazení:

1. Před všemi postupy souvisejícími se studiem poskytněte písemný informovaný souhlas. Muž nebo žena ve věku od 18 do 75 let včetně.
2. Tělesná hmotnost (v lehkém oblečení a bez bot) mezi 35 a 100 kg včetně.

3. Testováno ve zkušební laboratoři: M. Tb pozitivní na molekulární test (např. GeneXpert nebo Hain) a sputum pozitivní plicní TBC na přímé mikroskopii pro acidorezistentní bacily (nejméně 1+ na stupnici IUATLD/WHO.

   • Pro ramena pro léčbu DS-TB (definovaná jako citlivá na rifampicin na základě testování molekulární citlivosti) by subjekty měly být:

     1. buď nově diagnostikované, nebo neléčené po dobu alespoň 3 let po vyléčení z předchozí epizody (Subjekt může uvést historii vyléčení a předchozí léčby); A
     2. Předchozí léčba TBC musí být přerušena podle vylučovacích kritérií 16.

   • V rameni léčby MDR-TB (definované jako odolné vůči rifampicinu na základě testování molekulární citlivosti) by subjekty měly být:

     1. citlivost na moxifloxacin pomocí testování molekulární citlivosti; A
     2. buď nově diagnostikovaná, nebo mohla být dříve léčena pro DS-TB a/nebo MDR-TB (< 7 dní léčby). Předchozí léčba MDR-TB musí být přerušena podle vylučovacích kritérií 17.
4. Rentgenový snímek hrudníku, který je podle názoru vyšetřovatele kompatibilní s TBC.
5. Schopnost produkovat adekvátní objem sputa, jak se odhaduje ze screeningového hodnocení Coached Spot Sputum Sample (odhadovaná produkce 10 ml nebo více přes noc).
6. Být neplodný nebo používat účinné metody antikoncepce, jak je definováno níže:

Neplodný potenciál:

1. Subjekt - není heterosexuálně aktivní nebo praktikuje sexuální abstinenci; nebo
2. Žena/sexuální partner - bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace a/nebo hysterektomie nebo byla po menopauze s anamnézou žádné menstruace po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců; nebo
3. Mužský subjekt/sexuální partner – vasektomii nebo měl bilaterální orchidektomii minimálně tři měsíce před screeningem.

Účinné metody antikoncepce:

Dvojitá metoda antikoncepce by se měla používat následovně:

1. Metoda dvojité bariéry, která může zahrnovat 2 z následujících: mužský kondom, bránice, cervikální čepice nebo ženský kondom (mužské a ženské kondomy by se neměly používat společně); nebo
2. Bariérová metoda (jedna z výše uvedených) kombinovaná s hormonální antikoncepcí nebo nitroděložním tělískem pro ženu Subjekt/partnerku; a jsou ochotni pokračovat v praktikování metod kontroly porodnosti během léčby a po dobu 6 měsíců (jak muži, tak ženy) po poslední dávce studované medikace nebo vysazení studované medikace v případě předčasného přerušení.

(Poznámka: Hormonální antikoncepce samotná nemusí být při užívání IMP spolehlivá; proto hormonální antikoncepce samotná nemůže být používána ženskými subjekty nebo partnerkami mužských subjektů k prevenci těhotenství).

Kritéria vyloučení:

Lékařská kritéria

1. Důkazy o klinicky významných (podle posouzení zkoušejícího), metabolických, gastrointestinálních, kardiovaskulárních, muskuloskeletálních, oftalmologických, plicních, neurologických, psychiatrických nebo endokrinních onemocněních, malignitě nebo jiných abnormalitách (jiných než studovaná indikace) včetně malárie. V případě potřeby lze provést rychlý test na malárii.
2. Skóre stavu výkonu podle Karnofsky < 60 %.
3. Špatný celkový stav, kdy podle uvážení zkoušejícího nelze tolerovat jakékoli zpoždění v léčbě.
4. Klinicky významný důkaz extrathorakální TBC (např. miliární TBC, abdominální TBC, urogenitální TBC, osteoartritická TBC, TBC meningitida), jak posoudil zkoušející.
5. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na některý z hodnocených léčivých přípravků nebo příbuzných látek.
6. Známé nebo suspektní současné zneužívání alkoholu a/nebo drog (pozitivní screening drog v moči) nebo jeho historie v posledních 2 letech, což je podle názoru výzkumníka dostatečné k ohrožení bezpečnosti a/nebo spolupráce subjektu.

7. Pro subjekty infikované HIV:

   1. mající počet CD4+ <100 buněk/ul;
   2. s oportunní infekcí nebo malignitami definujícími AIDS (kromě plicní TBC);

   3. v současné době léčena nebo bude nutné zahájit antiretrovirovou terapii (ART), která není kompatibilní s povolenými ART a není považována za vhodného kandidáta pro přechod na režim ARV, který je povolen následovně:

      • režim založený na trojnásobném nukleosidovém inhibitoru reverzní transkriptázy (NRTI) sestávající ze zidovudinu, lamivudinu a abakaviru;
      • režim založený na nevirapinu sestávající z nevirapinu v kombinaci s jakýmikoli NRTI;
      • režim založený na lopinaviru/ritonaviru (Aluvia™) sestávající z lopinaviru/ritonaviru (Aluvia™) v kombinaci s jakýmikoli NRTI;
      • Raltegravir v kombinaci s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI);
   4. nemůže zajistit dvoutýdenní interval mezi zahájením IMP a zahájením ART.
8. Účast v jiné klinické studii/klinických studiích s hodnocenou látkou/látkami během 8 týdnů před zahájením studie.
9. Významná srdeční arytmie vyžadující léky.

10. Subjekty s následujícími při screeningu (podle měření a odečítání provedeného centrálním EKG):

    1. Výrazné prodloužení QT/QTc intervalu, např. potvrzený průkaz QTcF (korekce Fridericia) nebo QTcB (korekce Bazett) >450 ms při screeningu;
    2. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de Pointes, např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu;
    3. Užívání souběžných léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval (viz vylučovací kritéria 19);
    4. Jakákoli klinicky významná, podle názoru zkoušejícího, abnormalita EKG.
11. Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během studie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby. Muži plánující počít dítě během studie nebo do 6 měsíců po ukončení léčby.
12. Diabetes Mellitus vedoucí k hospitalizaci v posledním roce.
13. Důkaz zákalu čočky při oftalmologickém vyšetření štěrbinovou lampou, jak je definováno hodnocením >1+ na systému hodnocení AREDS2.

14. U mužů jakákoliv anamnéza klinicky významné abnormality v reprodukčním systému.

    Specifická léčba

15. Dříve byl léčen PA-824, bedachilinem nebo moxifloxacinem jako součást klinické studie.
16. Pro ramena s léčbou DS-TB: léčba jakýmkoliv léčivem aktivním proti M. Tb během 3 let před 1. dnem (včetně, ale bez omezení, isoniazidu, ethambutolu, amikacinu, bedachilinu, klofaziminu, cykloserinu, fluorochinolonů, rifabutinu, rifampicinu, streptomycinu kanamycin, kyselina para-aminosalicylová, rifapentin, pyrazinamid, thioacetazon, kapreomycin, thioamidy, metronidazol). Výjimky zahrnují použití fluorochinolonů a metronidazolu jako krátkodobé léčby (≤ 2 týdny) u non-M.Tb infekcí. Léčba by měla být přerušena alespoň 3 měsíce před 1. dnem. Subjekty, které dříve dostávaly isoniazid profylakticky, mohou být zařazeny do studie, pokud tato léčba byla/byla přerušena alespoň 7 dní před randomizací do této studie.
17. Subjekty s MDR-TB mohly být dříve léčeny na DS-TB léky první linie na TBC (isoniazid, rifampicin, ethambutol, pyrazinamid a/nebo streptomycin) a/nebo dostávaly ≤7 dní léčbu MDR-TB za předpokladu, že léčba byla/byla ukončeno nejméně 7 dní před randomizací. Mělo by být potvrzeno, že léčbu MDR-TB lze bezpečně zastavit a období screeningu je dostatečně dlouhé, aby umožnilo vymývací období 5krát delší, než je nejdelší poločas léčiv.
18. Jakákoli onemocnění nebo stavy, u kterých je použití standardních léků na TBC nebo jakékoli z jejich složek kontraindikováno, včetně, aniž by byl výčet omezující, akutní dny, alergie na jakýkoli lék na TBC, jejich složku nebo na IMP.
19. Užívání jakéhokoli léku během 30 dnů před podáním dávky, o kterém je známo, že prodlužuje QTc interval (včetně mimo jiné amiodaronu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, cyklobenzaprinu, klarithromycinu, disopyramidu dofetilidu, domperidonu, droperidolu, erythromycinu, haloperidolantinu, haloperidolantrinu, iluminofonu levomethadyl, mesoridazin, metadon, pentamidin, pimozid, prokainamid, chinidin, sotalol, sparfloxacin, thioridazin). Výjimky mohou být učiněny pro subjekty, které dostávaly 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud před podáním IMP došlo k vymývacímu období odpovídajícímu alespoň 5 poločasům tohoto léku nebo látky. Subjekty, které užívaly léky s dlouhým poločasem eliminace, jako je amiodaron, by měly být prodiskutovány se sponzorem.
20. Užívání jakýchkoli léků nebo látek během 30 dnů před podáním dávky, o nichž je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 (včetně, ale bez omezení na chinidin, tyramin, ketokonazol, flukonazol, testosteron, chinin, gestoden, metyrapon, fenelzin, doxorubicin, troleandomycin cyklobenzaprin, erythromycin, kokain, furafyllin, cimetidin, dextromethorfan). Výjimky mohou být učiněny pro subjekty, které dostávaly 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud před podáním IMP došlo k vymývacímu období odpovídajícímu alespoň 5 poločasům tohoto léku nebo látky.

21. Jakákoli ARV jiná než přípustná ARV uvedená v kritériích vyloučení č. 7 výše.

    Na základě laboratorních abnormalit:

22. Subjekty s následující toxicitou při screeningu, jak je definováno v rozšířené tabulce toxicity pro dospělé Divize mikrobiologie a infekčních chorob (DMID):

    1. hladiny hořčíku a vápníku v séru (upravené na albumin) mimo referenční rozmezí laboratoře
    2. lipáza stupeň 3 nebo vyšší (>2,0 x ULN);
    3. kreatinin stupeň 2 nebo vyšší (>1,5 x ULN);
    4. hemoglobin stupeň 4 (<6,5 g/dl);
    5. krevní destičky > stupeň 2 (méně než 50x10(9) buněk/l);
    6. hladina draslíku v séru nižší než je dolní mez normálu pro laboratoř;
    7. aspartátaminotransferáza (AST) stupeň 3 nebo vyšší (≥3,0 x ULN), která má být vyloučena;
    8. alaninaminotransferáza (ALT) stupeň 3 nebo vyšší (≥3,0 x ULN), který má být vyloučen;
    9. alkalická fosfatáza (ALP) stupeň 4 (>8,0 x ULN), který má být vyloučen, stupeň 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) musí být projednán se sponzorským lékařským monitorem a schválen jím;
    10. celkový bilirubin stupeň 3 nebo vyšší (≥ 2,0 x ULN nebo ≥ 1,50 x ULN, je-li doprovázen jakýmkoli zvýšením jiných jaterních funkčních testů), který má být vyloučen, stupeň 2 (≥ 1,50 x ULN nebo ≥ 1,25 x ULN, pokud je doprovázen jakýmkoli zvýšením v jiných testech jaterních funkcí) musí být projednány a schváleny sponzorským lékařským monitorem