Vaihe 2 bedakiliinin, moksifloksasiinin, PA-824:n ja pyratsiiniamidin yhdistelmien tehokkuuden, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi aikuisilla potilailla, joilla on lääkkeille herkkä tai monilääkeresistentti keuhkotuberkuloosi. (NC-005)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Anna kirjallinen, tietoinen suostumus ennen kaikkia tutkimukseen liittyviä menettelyjä. Mies tai nainen, 18–75-vuotiaat mukaan lukien.
2. Kehon paino (kevyissä vaatteissa ja ilman kenkiä) 35-100 kg, mukaan lukien.

3. Testattu tutkimukseen määrätyssä laboratoriossa: M. Tb positiivinen molekyylitestissä (esim. GeneXpert tai Hain) ja yskösnäytepositiivinen keuhko-TB suoralla mikroskopialla haponkestäviä basilleja varten (vähintään 1+ IUATLD/WHO-asteikolla).

   • DS-TB-hoitoryhmissä (määritelty herkiksi rifampisiinille molekyylisen herkkyystestauksen perusteella) koehenkilöiden tulee olla:

     1. joko äskettäin diagnosoitu tai hoitamaton vähintään 3 vuoden ajan edellisen jakson parantumisen jälkeen (kohde voi kertoa parantuneesta ja aiemmasta hoidosta); JA
     2. Aiempi tuberkuloosihoito on keskeytettävä poissulkemiskriteerien 16 mukaisesti.

   • MDR-TB-hoitoryhmässä (määritelty rifampisiinille resistentiksi molekyyliherkkyystestien perusteella) koehenkilöiden tulee olla:

     1. herkkä moksifloksasiinille molekyyliherkkyystestauksella; JA
     2. joko äskettäin diagnosoitu tai voitu aiemmin hoitaa DS-TB:tä ja/tai MDR-TB:tä (< 7 päivää hoitoa). Aiempi MDR-TB-hoito on keskeytettävä poissulkemiskriteerin 17 mukaisesti.
4. Rintakehän röntgenkuva, joka tutkijan mielestä on yhteensopiva tuberkuloosin kanssa.
5. Kyky tuottaa riittävä määrä ysköstä seulonnan Coached Spot Stutum Sample -näytearvioinnin perusteella (arvioitu 10 ml tai enemmän yön yli).
6. olla ei-hedelmöittyvä tai käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä, kuten alla on määritelty:

Ei-hedelmöityspotentiaali:

1. Kohde - ei ole heteroseksuaalisesti aktiivinen tai harjoittaa seksuaalista pidättymistä; tai
2. Nainen Kohde/seksuaalipartneri - molemminpuolinen munanjohdinpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio ja/tai kohdunpoisto tai hän on ollut postmenopausaalisella kuukautiskierrolla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan; tai
3. Mies Kohde/seksuaalikumppani - vasektomia tai kahdenvälinen orkideanpoisto vähintään kolme kuukautta ennen seulontaa.

Tehokkaat ehkäisymenetelmät:

Kaksoisehkäisymenetelmää tulee käyttää seuraavasti:

1. Kaksoisestemenetelmä, joka voi sisältää kaksi seuraavista: mieskondomi, pallea, kohdunkaulan korkki tai naisten kondomi (miesten ja naisten kondomeja ei tule käyttää yhdessä); tai
2. Estemenetelmä (jokin edellä mainituista) yhdistettynä hormonipohjaisiin ehkäisyvälineisiin tai naisen kohdunsisäiseen laitteeseen. ja ovat valmiita jatkamaan ehkäisymenetelmien harjoittamista koko hoidon ajan ja 6 kuukauden ajan (sekä mies- että naishenkilöt) viimeisen tutkimuslääkitysannoksen tai tutkimuslääkityksen keskeyttämisen jälkeen, jos hoito lopetetaan ennenaikaisesti.

(Huomautus: Pelkkä hormonipohjainen ehkäisy ei välttämättä ole luotettava IMP:tä käytettäessä; siksi naispotilaat tai miespuolisten koehenkilöiden naispuoliset kumppanit eivät voi käyttää pelkästään hormonipohjaisia ​​ehkäisyvälineitä raskauden estämiseksi).

Poissulkemiskriteerit:

Lääketieteelliset kriteerit

1. Todisteet kliinisesti merkittävistä (tutkijan arvioiden), aineenvaihdunnan, ruoansulatuskanavan, sydän- ja verisuoni-, tuki- ja liikuntaelimistön, oftalmologisista, keuhkosairauksista, neurologisista, psykiatrisista tai endokriinisistä sairauksista, pahanlaatuisista sairauksista tai muista poikkeavuuksista (muista kuin tutkittavana olevasta käyttöaiheesta), mukaan lukien malaria. Malarian pikatesti voidaan tehdä tarvittaessa.
2. Karnofskyn suorituskyvyn pistemäärä < 60 %.
3. Huono yleinen kunto, jossa hoidon viivästystä ei voida sietää tutkijan harkinnan mukaan.
4. Kliinisesti merkittäviä todisteita rintakehän ulkopuolisesta tuberkuloosista (esim. Miliaarinen tuberkuloosi, vatsan tuberkuloosi, urogenitaalinen tuberkuloosi, nivelrikkotulehdus, tuberkuloosi aivokalvontulehdus), tutkijan arvioiden mukaan.
5. Aiempi allergia tai yliherkkyys jollekin tutkimuksessa oleville lääkkeille tai vastaaville aineille.
6. Tunnettu tai epäilty alkoholin ja/tai huumeiden väärinkäyttö (positiivinen virtsan huumeiden seulonta) tai sen historia viimeisen 2 vuoden aikana, mikä tutkijan mielestä riittää vaarantamaan Tutkittavan turvallisuuden ja/tai yhteistyön.

7. HIV-tartunnan saaneille:

   1. joiden CD4+-määrä <100 solua/ul;
   2. joilla on AIDSin määrittelevä opportunistinen infektio tai pahanlaatuiset kasvaimet (paitsi keuhkotuberkuloosi);

   3. joita hoidetaan parhaillaan antiretroviraalisella hoidolla (ART), joka ei ole yhteensopiva sallittujen ART-lääkkeiden kanssa ja jota ei pidetä sopivana ehdokkaana vaihtamiselle ARV-hoitoon, joka on sallittu seuraavasti:

      • Kolmen nukleosidin käänteiskopioijaentsyymin estäjään (NRTI) perustuva hoito-ohjelma, joka koostuu tsidovudiinista, lamivudiinista ja abakaviirista;
      • Nevirapiiniin perustuva hoito-ohjelma, joka koostuu nevirapiinista yhdessä minkä tahansa NRTI:n kanssa;
      • Lopinaviiri/ritonaviiri (Aluvia™) -hoito, joka koostuu lopinaviiri/ritonaviiri (Aluvia™) -yhdistelmästä minkä tahansa NRTI:n kanssa;
      • Raltegraviiri yhdessä nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien (NRTI) kanssa;
   4. ei voi taata kahden viikon taukoa IMP-hoidon aloittamisen ja ART-hoidon aloittamisen välillä.
8. Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin tutkittavalla aineella 8 viikon aikana ennen tutkimuksen alkamista.
9. Merkittävä sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääkitystä.

10. Koehenkilöt, joilla on seuraavat seulonnoissa (keski-EKG:n mittauksia ja lukemia kohti):

    1. Merkittävä QT/QTc-ajan pidentyminen, esim. vahvistettu QTcF (Fridericia-korjaus) tai QTcB (Bazett-korjaus) -väli >450 ms seulonnassa;
    2. Torsade de Pointesin muita riskitekijöitä, esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, suvussa pitkä QT-oireyhtymä;
    3. Samanaikainen lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT/QTc-aikaa (katso poissulkemiskriteerit 19);
    4. Mikä tahansa tutkijan mielestä kliinisesti merkittävä EKG-poikkeama.
11. Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta. Miehet, jotka suunnittelevat raskautta tutkimuksen aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisesta.
12. Diabetes mellitus johti sairaalahoitoon viimeisen vuoden aikana.
13. Todiste linssin opasiteetista rakolampun oftalmologisessa tutkimuksessa, joka on määritelty arvolla >1+ AREDS2-luokitusjärjestelmässä.

14. Miehillä kaikki kliinisesti merkittävät poikkeamat lisääntymisjärjestelmässä.

    Erityiset hoidot

15. Aiemmin saanut hoitoa PA-824:llä, bedakiliinilla tai moksifloksasiinilla osana kliinistä tutkimusta.
16. DS-TB-hoitoryhmät: hoito millä tahansa lääkkeellä, joka on aktiivinen M. Tb:tä vastaan ​​3 vuoden aikana ennen päivää 1 (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, isoniatsidi, etambutoli, amikasiini, bedakiliini, klofatsimiini, sykloseriini, fluorokinolonit, rifabutiini, rifampisiini, streptomysiini kanamysiini, para-aminosalisyylihappo, rifapentiini, pyratsiiniamidi, tioasetatsoni, kapreomysiini, tioamidit, metronidatsoli). Poikkeuksia ovat fluorokinolonien ja metronidatsolin käyttö lyhytaikaisena (≤2 viikkoa) hoitona non-M.Tb-infektioissa. Hoito on pitänyt lopettaa vähintään 3 kuukautta ennen päivää 1. Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet isoniatsidia profylaktisesti, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, kunhan kyseinen hoito lopetetaan vähintään 7 päivää ennen satunnaistamista tähän tutkimukseen.
17. MDR-TB-potilaita on saatettu aiemmin hoitaa DS-TB:n vuoksi ensilinjan tuberkuloosilääkkeillä (isoniatsidilla, rifampisiinilla, etambutolilla, pyratsiiniamidilla ja/tai streptomysiinillä) ja/tai he ovat saaneet ≤7 päivän MDR-TB-hoitoa edellyttäen, että hoito on/oli lopetettu vähintään 7 päivää ennen satunnaistamista. On vahvistettava, että MDR-TB-hoito voidaan lopettaa turvallisesti ja seulontajakso on riittävän pitkä mahdollistamaan 5 kertaa lääkkeiden pisimmän puoliintumisajan.
18. Kaikki sairaudet tai tilat, joissa tavanomaisten tuberkuloosilääkkeiden tai niiden komponenttien käyttö on vasta-aiheista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, akuutti kihti, allergia mille tahansa tuberkuloosilääkkeelle, niiden komponentille tai tutkittavalle lääkeaineelle.
19. Minkä tahansa lääkkeen käyttö 30 vuorokauden aikana ennen annosta, jonka tiedetään pidentävän QTc-aikaa (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen amiodaroni, bepridiili, klorokiini, klooripromatsiini, sisapridi, syklobentsapriini, klaritromysiini, disopyramididofetilidi, domperidoni, droperidoli, erytsidi, halbutilofoperidolidoli, levometadyyli, mesoridatsiini, metadoni, pentamidiini, pimotsidi, prokaiiniamidi, kinidiini, sotaloli, sparfloksasiini, tioridatsiini). Poikkeuksia voidaan tehdä koehenkilöille, jotka ovat saaneet 3 päivää tai vähemmän jotakin näistä lääkkeistä tai aineista, jos ennen IMP:n antamista on ollut huuhtoutumisaika, joka vastaa vähintään viittä kyseisen lääkkeen tai aineen puoliintumisaikaa. Potilaista, jotka ovat käyttäneet lääkkeitä, joilla on pitkä eliminaation puoliintumisaika, kuten amiodaronia, tulee keskustella sponsorin kanssa.
20. Sellaisten lääkkeiden tai aineiden käyttö 30 päivän aikana ennen antoa, joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 -entsyymien estäjiä tai indusoijia (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta kinidiini, tyramiini, ketokonatsoli, flukonatsoli, testosteroni, kiniini, gestodeeni, metyraponi, fenelsiini, troksoraanidombisiini syklobentsapriini, erytromysiini, kokaiini, furafylliini, simetidiini, dekstrometorfaani). Poikkeuksia voidaan tehdä koehenkilöille, jotka ovat saaneet 3 päivää tai vähemmän jotakin näistä lääkkeistä tai aineista, jos ennen IMP:n antamista on ollut huuhtoutumisaika, joka vastaa vähintään viittä kyseisen lääkkeen tai aineen puoliintumisaikaa.

21. Kaikki muut kuin sallitut ARV-lääkkeet, jotka on kuvattu poissulkemiskriteereissä nro. 7 yllä.

    Laboratoriopoikkeamien perusteella:

22. Koehenkilöt, joilla on seuraavat myrkyllisyydet seulonnassa DMID:n aikuisten toksisuustaulukon mukaisesti:

    1. seerumin magnesium- ja kalsiumtasot (korjattu albumiinilla) laboratorion viitealueen ulkopuolella
    2. lipaasiluokka 3 tai korkeampi (> 2,0 x ULN);
    3. kreatiniiniaste 2 tai korkeampi (> 1,5 x ULN);
    4. hemoglobiiniluokka 4 (<6,5 g/dl);
    5. verihiutaleet > luokka 2 (alle 50 x 10 (9) solua/l);
    6. seerumin kaliumpitoisuus pienempi kuin laboratorion normaalin alaraja;
    7. aspartaattiaminotransferaasi (AST) asteen 3 tai korkeampi (≥3,0 x ULN) poissuljettava;
    8. alaniiniaminotransferaasi (ALT) aste 3 tai korkeampi (≥3,0 x ULN) jätettävä pois;
    9. alkalinen fosfataasi (ALP) luokka 4 (> 8,0 x ULN) jätetään pois, asteen 3 (≥ 3,0 - 8,0 x ULN) on keskusteltava sponsorin Medical Monitorin kanssa ja sen on hyväksyttävä;
    10. kokonaisbilirubiinin aste 3 tai suurempi (≥2,0 x ULN tai ≥1,50 x ULN, kun siihen liittyy muut maksan toimintakokeet) suljetaan pois, aste 2 (≥1,50 x ULN tai ≥1,25 x ULN, kun siihen liittyy nousua) muissa maksan toimintakokeissa) on keskusteltava sponsorin Medical Monitorin kanssa ja sen on hyväksyttävä