Faza 2 mająca na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji kombinacji bedakiliny, moksyfloksacyny, PA-824 i pirazynamidu u dorosłych pacjentów z gruźlicą płuc wrażliwą na leki lub wielolekooporną. (NC-005)

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraź pisemną, świadomą zgodę przed wszystkimi procedurami związanymi z badaniem. Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 75 lat włącznie.
2. Masa ciała (w lekkim ubraniu i bez butów) od 35 do 100 kg włącznie.

3. Testowane w laboratorium wyznaczonym do badania: M. Tb pozytywny w teście molekularnym (np. GeneXpert lub Hain) i gruźlicy płuc z dodatnim wynikiem badania pod mikroskopem bezpośrednim w kierunku prątków kwasoodpornych (co najmniej 1+ w skali IUATLD/WHO).

   • W przypadku grup leczenia DS-TB (zdefiniowanych jako wrażliwe na ryfampicynę na podstawie testów wrażliwości molekularnej), pacjenci powinni być:

     1. nowo zdiagnozowany lub nieleczony przez co najmniej 3 lata po wyleczeniu z poprzedniego epizodu (pacjent może podać historię wyleczenia i wcześniejszego leczenia); ORAZ
     2. Wcześniejsze leczenie gruźlicy musi zostać przerwane zgodnie z kryteriami wykluczenia 16.

   • W grupie leczenia gruźlicy MDR (zdefiniowanej jako oporna na ryfampicynę na podstawie testów wrażliwości molekularnej) Pacjenci powinni być:

     1. wrażliwy na moksyfloksacynę w testach wrażliwości molekularnej; ORAZ
     2. nowo zdiagnozowana lub mogła być wcześniej leczona z powodu DS-TB i/lub MDR-TB (< 7 dni leczenia). Wcześniejsze leczenie MDR-TB musi zostać przerwane zgodnie z kryteriami wyłączenia 17.
4. Zdjęcie RTG klatki piersiowej, które w ocenie Badacza jest zgodne z gruźlicą.
5. Zdolność do wytworzenia odpowiedniej objętości plwociny oszacowanej na podstawie przesiewowej oceny próbki plwociny punktowej (szacunkowa produkcja 10 ml lub więcej w ciągu nocy).
6. Być w wieku rozrodczym lub stosować skuteczne metody kontroli urodzeń, zgodnie z poniższą definicją:

Potencjał nieposiadający potomstwa:

1. Podmiot - nie jest heteroseksualny lub praktykuje abstynencję seksualną; lub
2. Pacjentka/partnerka seksualna — obustronne wycięcie jajników, obustronne podwiązanie jajowodów i/lub histerektomia lub po menopauzie i brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy; lub
3. Mężczyzna/partnerka seksualna — po wazektomii lub obustronnej orchidektomii co najmniej trzy miesiące przed badaniem przesiewowym.

Skuteczne metody antykoncepcji:

Należy stosować podwójną metodę antykoncepcji w następujący sposób:

1. Metoda podwójnej bariery, która może obejmować dowolne 2 z następujących elementów: prezerwatywa dla mężczyzn, diafragma, kapturek naszyjkowy lub prezerwatywa dla kobiet (prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet nie należy używać razem); lub
2. Metoda barierowa (jedna z powyższych) połączona z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi lub wkładką wewnątrzmaciczną dla pacjentki/partnerki; i są chętni do kontynuowania stosowania metod kontroli urodzeń przez cały okres leczenia i przez 6 miesięcy (zarówno mężczyźni, jak i kobiety) po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub odstawieniu badanego leku w przypadku przedwczesnego odstawienia.

(Uwaga: sama antykoncepcja hormonalna może nie być skuteczna podczas przyjmowania IMP; w związku z tym same hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być stosowane przez kobiety ani partnerki mężczyzn w celu zapobiegania ciąży).

Kryteria wyłączenia:

Kryteria medyczne

1. Dowody na klinicznie istotne (w ocenie badacza) choroby metaboliczne, żołądkowo-jelitowe, sercowo-naczyniowe, mięśniowo-szkieletowe, okulistyczne, płucne, neurologiczne, psychiatryczne lub endokrynologiczne, nowotwory złośliwe lub inne nieprawidłowości (inne niż badane wskazanie), w tym malarię. W razie wskazań można wykonać szybki test na malarię.
2. Wynik stanu sprawności Karnofsky'ego < 60%.
3. Zły stan ogólny, w którym według uznania Badacza nie można tolerować opóźnienia w leczeniu.
4. Klinicznie istotne dowody gruźlicy pozaklatkowej (np. gruźlica prosówkowa, gruźlica jamy brzusznej, gruźlica układu moczowo-płciowego, gruźlica z chorobą zwyrodnieniową stawów, gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), zgodnie z oceną badacza.
5. Historia alergii lub nadwrażliwości na którykolwiek z badanych produktów leczniczych lub substancji pokrewnych.
6. Znane lub podejrzewane aktualne nadużywanie alkoholu i/lub narkotyków (dodatni wynik testu na obecność narkotyków w moczu) lub ich historia w ciągu ostatnich 2 lat, które w opinii Badacza są wystarczające, aby zagrozić bezpieczeństwu i/lub współpracy Badanego.

7. Dla pacjentów zakażonych wirusem HIV:

   1. mający liczbę CD4+ <100 komórek/µl;
   2. z zakażeniem oportunistycznym definiującym AIDS lub nowotworami złośliwymi (z wyjątkiem gruźlicy płuc);

   3. obecnie leczony lub będzie musiał rozpocząć terapię przeciwretrowirusową (ART), która nie jest kompatybilna z dozwolonymi ART i nie jest uważany za odpowiedniego kandydata do zmiany schematu leczenia ARV, który jest dozwolony w następujący sposób:

      • Schemat oparty na potrójnym nukleozydowym inhibitorze odwrotnej transkryptazy (NRTI), składający się z zydowudyny, lamiwudyny i abakawiru;
      • Schemat oparty na newirapinie składający się z newirapiny w połączeniu z dowolnymi NRTI;
      • Reżim oparty na lopinawir/rytonawir (Aluvia™) składający się z lopinawiru/rytonawiru (Aluvia™) w połączeniu z dowolnymi NRTI;
      • Raltegrawir w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI);
   4. nie może zapewnić dwutygodniowego odstępu między rozpoczęciem IMP a rozpoczęciem ART.
8. Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym z badanym środkiem w ciągu 8 tygodni przed rozpoczęciem badania.
9. Znacząca arytmia serca wymagająca leczenia.

10. Osoby z następującymi badaniami przesiewowymi (zgodnie z pomiarami i odczytami wykonanymi przez centralne EKG):

    1. Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc, np. potwierdzone wykazanie odstępu QTcF (poprawka Fridericia) lub QTcB (poprawka Bazetta) >450 ms podczas badania przesiewowego;
    2. Historia dodatkowych czynników ryzyka Torsade de Pointes, m.in. niewydolność serca, hipokaliemia, wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT;
    3. Jednoczesne stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT/QTc (patrz kryteria wykluczenia 19);
    4. Każda istotna klinicznie, zdaniem Badacza, nieprawidłowość w zapisie EKG.
11. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące poczęcie dziecka w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia. Mężczyźni planujący poczęcie dziecka w trakcie badania lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia.
12. Cukrzyca powodująca hospitalizację w ciągu ostatniego roku.
13. Dowód na zmętnienie soczewki w badaniu okulistycznym w lampie szczelinowej, określony przez ocenę >1+ w systemie oceny AREDS2.

14. W przypadku mężczyzn każda klinicznie istotna nieprawidłowość w układzie rozrodczym w wywiadzie.

    Specyficzne zabiegi

15. Wcześniej otrzymał leczenie PA-824, bedakiliną lub moksyfloksacyną w ramach badania klinicznego.
16. W grupach leczenia DS-TB: leczenie dowolnym lekiem aktywnym przeciwko prątkowi gruźlicy w ciągu 3 lat poprzedzających dzień 1 (w tym między innymi izoniazyd, etambutol, amikacyna, bedakilina, klofazymina, cykloseryna, fluorochinolony, ryfabutyna, ryfampicyna, streptomycyna , kanamycyna, kwas paraaminosalicylowy, ryfapentyna, pirazynamid, tioacetazon, kapreomycyna, tioamidy, metronidazol). Wyjątki obejmują stosowanie fluorochinolonów i metronidazolu w krótkotrwałym leczeniu (≤2 tygodni) zakażeń innych niż M.Tb. Leczenie należy przerwać co najmniej 3 miesiące przed Dniem 1. Osoby, które wcześniej otrzymywały profilaktycznie izoniazyd, mogą zostać włączone do badania, o ile to leczenie jest/zostało przerwane co najmniej 7 dni przed randomizacją do tego badania.
17. MDR-TB Pacjenci mogli być wcześniej leczeni z powodu DS-TB lekami pierwszego wyboru (izoniazyd, ryfampicyna, etambutol, pirazynamid i/lub streptomycyna) i/lub otrzymywali leczenie MDR-TB trwające ≤7 dni, pod warunkiem, że leczenie jest/było przerwać co najmniej 7 dni przed randomizacją. Należy potwierdzić, że leczenie MDR-TB można bezpiecznie przerwać, a okres przesiewowy jest wystarczająco długi, aby pozwolić na okres wypłukiwania 5-krotnie dłuższy niż okres półtrwania leków.
18. Wszelkie choroby lub stany, w których stosowanie standardowych leków przeciwgruźliczych lub któregokolwiek z ich składników jest przeciwwskazane, w tym między innymi ostra dna moczanowa, alergia na jakikolwiek lek przeciwgruźliczy, jego składnik lub IMP.
19. Stosowanie jakiegokolwiek leku w ciągu 30 dni przed podaniem leku, o którym wiadomo, że wydłuża odstęp QTc (w tym między innymi amiodaron, beprydyl, chlorochina, chloropromazyna, cyzapryd, cyklobenzapryna, klarytromycyna, dyzopiramid dofetylid, domperydon, droperydol, erytromycyna, halofantryna, haloperydol, ibutylid, lewometadyl, mezorydazyna, metadon, pentamidyna, pimozyd, prokainamid, chinidyna, sotalol, sparfloksacyna, tiorydazyna). Wyjątki mogą dotyczyć Uczestników, którzy otrzymywali jeden z tych leków lub substancji przez 3 dni lub krócej, jeśli przed podaniem IMP nastąpił okres wypłukiwania równoważny co najmniej 5 okresom półtrwania tego leku lub substancji. Pacjenci, którzy przyjmowali leki o długim okresie półtrwania w fazie eliminacji, takie jak amiodaron, powinni zostać omówieni ze Sponsorem.
20. Stosowanie jakichkolwiek leków lub substancji w ciągu 30 dni przed podaniem dawki, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami lub induktorami enzymów cytochromu P450 (w tym między innymi chinidyny, tyraminy, ketokonazolu, flukonazolu, testosteronu, chininy, gestodenu, metyraponu, fenelzyny, doksorubicyny, troleandomycyny) , cyklobenzapryna, erytromycyna, kokaina, furafylina, cymetydyna, dekstrometorfan). Wyjątki mogą dotyczyć Uczestników, którzy otrzymywali jeden z tych leków lub substancji przez 3 dni lub krócej, jeśli przed podaniem IMP nastąpił okres wypłukiwania równoważny co najmniej 5 okresom półtrwania tego leku lub substancji.

21. Wszelkie ARV inne niż dopuszczalne ARV wyszczególnione w kryteriach wykluczenia nr. 7 powyżej.

    Na podstawie nieprawidłowości laboratoryjnych:

22. Pacjenci z następującymi toksycznościami podczas badań przesiewowych, jak określono w rozszerzonej tabeli toksyczności dla dorosłych Wydziału Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych (DMID):

    1. stężenia magnezu i wapnia w surowicy (z uwzględnieniem albumin) poza zakresem referencyjnym laboratorium
    2. lipaza stopnia 3 lub wyższego (>2,0 x ULN);
    3. poziom kreatyniny 2 lub wyższy (>1,5 x GGN);
    4. hemoglobina stopnia 4 (<6,5 g/dl);
    5. płytki krwi > stopień 2 (poniżej 50x10(9) komórek/l);
    6. stężenie potasu w surowicy poniżej dolnej granicy normy dla laboratorium;
    7. aminotransferaza asparaginianowa (AST) stopnia 3 lub wyższego (≥3,0 x GGN) do wykluczenia;
    8. aminotransferaza alaninowa (ALT) stopnia 3 lub wyższego (≥3,0 x GGN) do wykluczenia;
    9. fosfatazy alkalicznej (ALP) stopnia 4 (>8,0 x ULN) należy wykluczyć, stopnia 3 (≥3,0 - 8,0 x ULN) należy omówić i zatwierdzić przez Monitora Medycznego Sponsora;
    10. stężenie bilirubiny całkowitej stopnia 3 lub wyższego (≥2,0 x GGN lub ≥1,50 x GGN, gdy towarzyszy mu zwiększenie wyników innych badań czynności wątroby) do wykluczenia, stopień 2 (≥1,50 x GGN lub ≥1,25 x GGN, gdy towarzyszy wzrost w innych badaniach czynności wątroby) muszą zostać omówione i zatwierdzone przez Monitora Medycznego Sponsora