Saxagliptine en association avec la dapagliflozine - Effets sur la fonction cellulaire des îlots

Liste des abréviations EI Événement indésirable ALT Alanine aminotransférase ANOVA Analyse de la variance APTT Temps de thromboplastine partielle activée AST Aspartate aminotransférase ASCins Aire sous la courbe de concentration d'insuline sérique en fonction du temps IMC Indice de masse corporelle CRF Formulaire de rapport de cas CTA Demande d'essai clinique ECG Électrocardiogramme FSFV Première visite du premier sujet GCP Bonnes pratiques cliniques GIR Débit de perfusion de glucose GIRmax Débit de perfusion de glucose maximal HbA1C N-(1-désoxy)-fructosyl-hémoglobine HBsAg Antigène de surface de l'hépatite B VIH Virus de l'immunodéficience humaine ICH Conférence internationale sur l'harmonisation CEI Comité d'éthique indépendant INR Rapport international normalisé IRB Comité d'examen institutionnel Unité internationale IU i.v. Intraveineuse(ly) LSFV Dernière visite du dernier sujet LSLV Dernière visite du dernier sujet Dictionnaire médical MedDRA des activités réglementaires ADO Médicament antidiabétique oral q.d. quotidien SAE Événement indésirable grave SAP Plan d'analyse statistique s.c. Sous-cutané(ly) SMPG glycémie auto-mesurée SOP Procédure opératoire normalisée WHO-DDE Dictionnaire des médicaments de l'Organisation mondiale de la santé Amélioré

Dans des conditions physiologiques, la glycémie est maintenue dans une plage étroite par des interactions complexes de plusieurs voies de signalisation. Dans ce contexte, le réglage fin de l'activité des cellules alpha et bêta est fondamental pour éviter des excursions métaboliques excessives. La pathogenèse du diabète sucré de type 2 (T2DM) est entraînée par la résistance à l'insuline, suivie d'un déséquilibre croissant entre l'activité des cellules alpha et bêta qui se caractérise par une déficience relative en insuline et une sécrétion accrue de glucagon, en particulier dans l'état postprandial.

La disposition individuelle des médicaments antidiabétiques complémentaires dans l'escalade de l'intervention pharmacologique dans le DT2 est un défi majeur. Il existe un besoin substantiel de fournir une justification scientifique pour la meilleure combinaison efficace de médicaments antidiabétiques en ce qui concerne leur capacité à traiter différents aspects de la physiopathologie du DT2. Par conséquent, les études évaluant les effets synergiques et/ou complémentaires potentiels des interventions pharmacologiques dans le DT2 sont jugées impératives.

Cette étude vise à évaluer l'effet de la saxagliptine, un inhibiteur de la DPP-IV (par rapport au placebo) en plus de la dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT-2, sur la résistance à l'insuline, la fonction des cellules pancréatiques alpha et bêta.

La trithérapie avec la metformine, les inhibiteurs du SGLT-2 et les inhibiteurs de la DPP-IV s'est avérée efficace et sûre dans plusieurs études et a été approuvée pour le traitement du DT2 par l'Agence médicale européenne. Par conséquent, les sujets atteints de DT2 sous traitement de fond stable à la metformine seront inclus dans cet essai.

Il s'agit d'une étude monocentrique, de phase IV, prospective, contrôlée par placebo, exploratoire, de preuve de mécanisme.

Il s'agit d'un essai de traitement en deux étapes avec une première phase de traitement en ouvert et une seconde phase de traitement randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. Dans la phase 1 du traitement (TP1, 30 ± 4 jours), 26 sujets recevront de la dapagliflozine 10 mg une fois par jour en complément de leur monothérapie préexistante à la metformine. Par la suite, dans la phase 2 du traitement (TP2, 30 ± 4 jours), les sujets seront randomisés pour recevoir 5 mg supplémentaires de saxagliptine ou un traitement placebo correspondant dans un rapport 1:1. Les sujets de l'essai subiront ensuite les deux phases de traitement, et des évaluations des critères d'évaluation seront effectuées au début et à la fin de chaque phase de traitement lors des visites 2, 3 et 4. L'affectation de l'attribution du traitement aura lieu sur le site expérimental. La durée totale de l'étude pour un sujet sera comprise entre 64 et 84 jours.

L'utilisation d'un protocole combiné de clamp euglycémique-hyperinsulinémique et hyperglycémique est choisie afin d'évaluer les paramètres de résistance à l'insuline ainsi que la fonction des cellules alpha et bêta dans des conditions hautement standardisées au sein d'une petite population d'étude.

Des membres du personnel formés effectueront toutes les administrations de l'IMP sur le site clinique. La comptabilisation des médicaments sera effectuée de la visite 2 à la visite 4 en fonction des journaux des sujets et des médicaments à l'étude retournés.

Chaque fois qu'un écart est noté par l'investigateur, le commanditaire et/ou le contrôleur doivent être informés et les implications de l'écart doivent être examinées et discutées. L'écart doit être documenté, expliquant la raison de l'écart (analyse des causes profondes), les mesures prises et l'impact de l'écart sur le(s) sujet(s) et/ou l'essai. Le laboratoire de sécurité effectuera un premier contrôle de leurs valeurs pour les paramètres de sécurité et signalera toute valeur en dehors de la plage de référence. L'investigateur doit évaluer tous les résultats en dehors de la plage de référence. Avant que l'investigateur ne commence l'essai, les plages de référence du laboratoire doivent être disponibles dans le dossier d'essai de l'investigateur. Les résultats fournis par le laboratoire de sécurité feront partie de la base de données des essais. La gestion des données relève de la responsabilité de Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss Allemagne.

Les objectifs des procédures de suivi sont de s'assurer que (i) la sécurité et les droits des sujets de l'essai sont respectés, (ii) que des données exactes, valides et complètes sont collectées, et (iii) que l'essai est mené conformément aux protocole d'essai, les principes des BPC et la législation locale.

Le contrôleur doit avoir un accès direct au dossier de l'enquêteur d'essai et aux documents sources (documents originaux, données et enregistrements). L'accès direct comprend la permission d'examiner, d'analyser, de vérifier et de reproduire tout dossier et rapport(s) qui sont importants pour l'évaluation de l'essai clinique.

Les principales tâches du moniteur comprennent la vérification de la présence d'un consentement éclairé, le respect des critères d'inclusion/exclusion, la documentation des EIG et l'enregistrement de toutes les variables d'innocuité et d'efficacité. Le moniteur confirmera également l'exhaustivité des dossiers des patients, le respect du protocole et l'avancement du recrutement des sujets.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Allemagne, sera responsable de l'analyse statistique. La planification statistique et la conduite des analyses des données de cette étude suivront les principes définis dans les directives pertinentes de l'ICH et les procédures opératoires standard biostatistiques (SOP) du promoteur. Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l'aide de SAS® (SAS Institute Inc., Cary, Caroline du Nord, États-Unis d'Amérique [É.-U.]), version 9.3 ou ultérieure.

En l'absence de données existantes pour le calcul de la taille de l'échantillon de confirmation, l'étude est conçue comme une étude exploratoire de preuve de mécanisme avec une configuration d'évaluation expérimentale. Tous les résultats obtenus seront traités avec la même emphase dans un sens strictement exploratoire. Les données obtenues à partir de l'essai serviront à la génération de thèses et à la conception d'études de confirmation potentielles.

La dapagliflozine ainsi que la saxagliptine ont été approuvées pour le traitement du DT2 chez les patients adultes hommes et femmes. Puisqu'il n'est en outre pas prévu que les effets de l'un ou l'autre des médicaments sur les mesures des critères d'évaluation diffèrent entre les sujets masculins et féminins atteints de DT2, une répartition spécifique par sexe n'est pas prévue pour cette étude.

Sur la base d'une étude précédente portant sur douze patients atteints de DT2 et traités par dapagliflozine, une taille de groupe de 12 patients dans chaque groupe a une puissance de 80 % pour détecter une différence à un niveau de signification de 0,05 (bilatéral).

Avant que les données ne soient publiées pour analyse statistique, un examen en aveugle de toutes les données aura lieu pour identifier les écarts de protocole susceptibles d'affecter les résultats. Cet examen sera effectué sans révéler à quel produit d'essai les sujets sont affectés. L'insu des produits d'essai sera maintenu pour toutes les personnes impliquées dans l'attribution des sujets aux ensembles d'analyse jusqu'à ce que les données soient publiées pour l'analyse statistique. De plus, les valeurs aberrantes seront identifiées par l'examen des données selon ICH-E9, en utilisant une fausse randomisation. De plus, les écarts de protocole, qui peuvent potentiellement affecter les résultats, seront identifiés et il sera évalué si des sujets et/ou des données doivent être exclus de l'analyse.

Les sujets et les observations exclus des ensembles d'analyse, et la raison de cela, seront décrits dans le rapport d'essai clinique.

Toutes les données disponibles seront incluses dans les listes de données et les tabulations. En général, aucune imputation de valeurs pour les données manquantes ne sera effectuée.

En général, les variables métriques et les paramètres dérivés seront présentés à l'aide de statistiques sommaires descriptives, y compris les moyennes arithmétiques, la médiane, les écarts minimum, maximum et standard. Les variables catégorielles seront présentées à l'aide de statistiques sommaires descriptives, y compris le nombre de patients et les pourcentages. Les pourcentages de patients seront basés sur des valeurs non manquantes.

De plus, pour toutes les variables d'efficacité ainsi que les paramètres dérivés, les moyennes géométriques et les coefficients de variation seront également présentés.

Des résumés descriptifs seront également présentés. Sauf indication contraire, tous les tests formels seront effectués au niveau de signification bilatéral de 5 %. Aucun ajustement alpha ne sera effectué. Toutes les analyses sur les critères d'efficacité primaires et secondaires seront interprétées de manière exploratoire.

Pour étudier l'effet du traitement corrigé par la dapagliflozine, l'évaluation du changement de la visite 3 à la visite 4 de l'AUCGluc270-390min / AUCins270-390min incrémentiels sera effectuée à l'aide d'une analyse de covariance (ANOVA) avec changement de l'AUCGluc270-390min / AUCins270-390min incrémentiels comme réponse, le traitement comme effet fixe et la valeur de référence (visite 2) comme covariable. À partir de ce modèle, les moyennes des moindres carrés de changement de la visite 3 à la visite 4 et les intervalles de confiance à 95 % pour ces changements seront calculés. De plus, l'estimation de l'effet du traitement corrigé du placebo (différence de la moyenne des moindres carrés des changements de la visite 3 à la visite 4 entre la saxagliptine et le placebo) et l'intervalle de confiance à 95 % correspondant seront calculés.

Si les données sont homogènes ou ne sont pas normalement distribuées et ne peuvent pas être transformées avec succès, l'analyse sera effectuée par une technique non paramétrique à l'aide du test de rang signé de Wilcoxon pour les comparaisons intra-traitement et du test de somme de rang Wilcoxon pour les comparaisons entre traitements sur la base d'un test bilatéral. niveau alpha de 0,05. De plus, l'estimation de Hodges et Lehmann et l'intervalle de confiance non paramétrique à 95 % correspondant seront présentés.

Les paramètres d'efficacité secondaires dérivés de la phase de clamp hyperglycémique basés sur les ASC supplémentaires seront calculés comme décrit pour le critère d'évaluation principal.

Tous les EI qui seront saisis dans le CRF (tous les EI depuis le premier dosage) seront codés. Tous les EI seront présentés par des listes individuelles et des tableaux de fréquence ventilés par système corporel et termes préférés tels qu'attribués par le Dictionnaire médical pour l'activité réglementaire, le cas échéant. Des tableaux distincts pour les événements indésirables graves, par gravité, ainsi que par relation avec le médicament à l'essai, seront fournis.