Saxagliptina en combinación con dapagliflozina: efectos sobre la función de las células de los islotes

Lista de abreviaturas AE Evento adverso ALT Alanina aminotransferasa ANOVA Análisis de varianza APTT Tiempo de tromboplastina parcial activada AST Aspartato aminotransferasa AUCins Área bajo la curva de tiempo de concentración de insulina sérica IMC Índice de masa corporal CRF Formulario de informe de caso CTA Solicitud de ensayo clínico ECG Electrocardiograma FSFV Primer sujeto primera visita GCP Buenas prácticas clínicas GIR Tasa de infusión de glucosa GIRmax Tasa máxima de infusión de glucosa HbA1C N-(1-desoxi)-fructosil-hemoglobina HBsAg Antígeno de superficie de la hepatitis B VIH Virus de la inmunodeficiencia humana ICH Conferencia internacional sobre armonización IEC Comité de ética independiente INR Razón internacional normalizada IRB Comité de revisión institucional IU Unidad Internacional i.v. Intravenoso(ly) LSFV Último sujeto, primera visita LSLV Último sujeto, última visita Diccionario médico de actividades reguladoras de MedDRA OAD Medicamento antidiabético oral q.d. diario SAE Evento adverso grave SAP Plan de análisis estadístico s.c. Subcutánea(ly) SMPG glucosa plasmática automedida SOP Procedimiento operativo estándar WHO-DDE Organización Mundial de la Salud Diccionario de Medicamentos Mejorado

En condiciones fisiológicas, la glucosa en sangre se mantiene dentro de un rango estrecho mediante interacciones complejas de varias vías de señalización. En este contexto, el ajuste fino de la actividad de las células alfa y beta es fundamental para evitar excursiones metabólicas excesivas. La patogenia de la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) está impulsada por la resistencia a la insulina, seguida de un creciente desequilibrio entre la actividad de las células alfa y beta que se caracteriza por una deficiencia relativa de insulina y una mayor secreción de glucagón, especialmente en el estado posprandial.

La disposición individual de los fármacos antidiabéticos complementarios en el escalamiento de la intervención farmacológica en la DM2 es un gran desafío. Existe una necesidad sustancial de proporcionar una justificación científica para la mejor combinación eficaz de fármacos antidiabéticos con respecto a su potencia para abordar diferentes aspectos de la fisiopatología de la DM2. Por lo tanto, los estudios que evalúen los posibles efectos sinérgicos y/o complementarios de las intervenciones farmacológicas en la DM2 se consideran imprescindibles.

Este estudio tiene como objetivo evaluar el efecto del inhibidor de DPP-IV, saxagliptina (en comparación con el placebo), además del inhibidor de SGLT-2, dapagliflozina, sobre la resistencia a la insulina, la función de las células pancreáticas alfa y beta.

La terapia triple con metformina, inhibidores de SGLT-2 e inhibidores de DPP-IV demostró ser eficaz y segura en varios estudios y ha sido aprobada para el tratamiento de T2DM por la Agencia Médica Europea. Por lo tanto, los sujetos con DM2 que reciban una terapia de fondo estable con metformina se inscribirán en este ensayo.

Este es un estudio de prueba de mecanismo, prospectivo, controlado con placebo, exploratorio, de un solo centro, de fase IV.

Este es un ensayo de tratamiento de dos pasos con una primera fase abierta y una segunda fase de tratamiento aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. En la fase 1 del tratamiento (TP1, 30±4 días), 26 sujetos recibirán dapagliflozina 10 mg una vez al día como complemento a su monoterapia preexistente con metformina. Posteriormente, en la fase 2 del tratamiento (TP2, 30±4 días), los sujetos serán aleatorizados para recibir 5 mg adicionales de saxagliptina o el tratamiento con placebo correspondiente en una proporción de 1:1. Los sujetos del ensayo se someterán posteriormente a ambas fases de tratamiento y se realizarán evaluaciones de punto final al principio y al final de cada fase de tratamiento en las Visitas 2, 3 y 4. La asignación de la asignación del tratamiento se realizará en el centro de investigación. La duración total del estudio para un sujeto será de 64 a 84 días.

Se elige el uso de un protocolo combinado de pinzamiento de glucosa euglucémico-hiperinsulinémico e hiperglucémico para evaluar los parámetros de resistencia a la insulina, así como la función de las células alfa y beta en condiciones altamente estandarizadas dentro de una pequeña población de estudio.

Miembros capacitados del personal realizarán todas las administraciones del IMP en el sitio clínico. La contabilidad de medicamentos se realizará desde la Visita 2 hasta la Visita 4 en función de los diarios de los sujetos y la medicación del estudio devuelta.

Siempre que el Investigador observe una desviación, el Patrocinador y/o el monitor deben ser informados y las implicaciones de la desviación deben ser revisadas y discutidas. La desviación debe documentarse, explicando el motivo de la desviación (análisis de causa raíz), las acciones realizadas y el impacto de la desviación en los sujetos y/o el ensayo. El laboratorio de seguridad realizará una primera verificación de sus valores para los parámetros de seguridad y marcará cualquier valor fuera del rango de referencia. El investigador debe evaluar todos los resultados fuera del rango de referencia. Antes de que el investigador comience el ensayo, los rangos de referencia del laboratorio deben estar disponibles en el archivo del ensayo del investigador. Los resultados proporcionados por el laboratorio de seguridad formarán parte de la base de datos del ensayo. La gestión de datos es responsabilidad de Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Alemania.

Los objetivos de los procedimientos de seguimiento son garantizar que (i) se respeten la seguridad y los derechos de los sujetos del ensayo, (ii) que se recopilen datos exactos, válidos y completos, y (iii) que el ensayo se lleve a cabo de conformidad con las protocolo de prueba, los principios de BPC y la legislación local.

El monitor debe tener acceso directo al Archivo del Investigador del Juicio ya los documentos de origen (documentos originales, datos y registros). El acceso directo incluye el permiso para examinar, analizar, verificar y reproducir cualquier registro e informe que sea importante para la evaluación del ensayo clínico.

Las tareas clave del monitor incluyen verificar la presencia del consentimiento informado, el cumplimiento de los criterios de inclusión/exclusión, la documentación de SAE y el registro de todas las variables de seguridad y eficacia. El monitor también confirmará la integridad de los registros de los pacientes, el cumplimiento del protocolo y el progreso en la inscripción de sujetos.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Alemania, será responsable del análisis estadístico. La planificación estadística y la realización de los análisis de los datos de este estudio seguirán los principios definidos en las directrices pertinentes de la ICH y los procedimientos operativos estándar (SOP) bioestadísticos del Patrocinador. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando SAS® (SAS Institute Inc., Cary, Carolina del Norte, Estados Unidos de América [EE. UU.]), versión 9.3 o posterior.

Debido a la falta de datos existentes para el cálculo del tamaño de muestra confirmatorio, el estudio está diseñado como un estudio exploratorio de prueba de mecanismo con una configuración de evaluación experimental. Todos los resultados obtenidos serán tratados con igual énfasis en un sentido estrictamente exploratorio. Los datos obtenidos del ensayo servirán para la generación de tesis y el diseño de posibles estudios confirmatorios.

Tanto la dapagliflozina como la saxagliptina han sido aprobadas para el tratamiento de la DM2 en pacientes adultos, hombres y mujeres. Debido a que, además, no se espera que los efectos de cualquiera de los fármacos en las medidas finales difieran entre sujetos masculinos y femeninos con DM2, no se planea una distribución de género específica para este estudio.

Basado en un estudio previo en doce pacientes con DM2 en tratamiento con dapagliflozina, un tamaño de grupo de 12 pacientes en cada grupo tiene un poder del 80% para detectar una diferencia a un nivel de significancia de 0,05 (dos colas).

Antes de que se publiquen los datos para el análisis estadístico, se realizará una revisión ciega de todos los datos para identificar las desviaciones del protocolo que puedan afectar los resultados. Esta revisión se realizará sin revelar a qué producto de prueba están asignados los sujetos. El cegamiento de los productos de prueba se mantendrá para todos los involucrados en la asignación de sujetos a los conjuntos de análisis hasta que se publiquen los datos para el análisis estadístico. Además, los valores atípicos se identificarán mediante la revisión de datos de acuerdo con ICH-E9, utilizando una aleatorización falsa. Además, se identificarán las desviaciones del protocolo, que potencialmente pueden afectar los resultados, y se evaluará si se deben excluir sujetos y/o datos del análisis.

Los sujetos y observaciones excluidos de los conjuntos de análisis, y el motivo de ello, se describirán en el informe del ensayo clínico.

Todos los datos disponibles se incluirán en listas y tabulaciones de datos. En general, no se realizará ninguna imputación de valores por datos faltantes.

En general, las variables métricas y los parámetros derivados se presentarán utilizando estadísticas de resumen descriptivas que incluyen medias aritméticas, mediana, mínima, máxima y desviaciones estándar. Las variables categóricas se presentarán utilizando estadísticas de resumen descriptivas que incluyen el número de pacientes y los porcentajes. Los porcentajes de pacientes se basarán en valores no faltantes.

Además, para todas las variables de eficacia, así como los parámetros derivados, también se presentarán las medias geométricas y los coeficientes de variación.

También se presentarán resúmenes descriptivos. A menos que se indique lo contrario, todas las pruebas formales se realizarán con un nivel de significancia bilateral del 5 %. No se realizará ningún ajuste alfa. Todos los análisis de los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios se interpretarán de forma exploratoria.

Para investigar el efecto del tratamiento corregido por dapagliflozina, la evaluación del cambio de la Visita 3 a la Visita 4 en AUCGluc270-390min incremental/AUCIns270-390min se realizará mediante análisis de covarianza (ANOVA) con cambio en AUCGluc270-390min incremental/AUCIns270-390min como respuesta, tratamiento como efecto fijo y valor inicial (Visita 2) como covariable. A partir de este modelo, se calcularán las medias de cambio de mínimos cuadrados de la Visita 3 a la Visita 4 y los intervalos de confianza del 95% para estos cambios. Además, se calculará la estimación del efecto del tratamiento corregido con placebo (diferencia de la media de los mínimos cuadrados de los cambios de la Visita 3 a la Visita 4 entre saxagliptina y placebo) y el correspondiente intervalo de confianza del 95 %.

Si los datos son homogéneos o no se distribuyen normalmente y no se pueden transformar con éxito, el análisis se realizará mediante una técnica no paramétrica utilizando la prueba de rangos con signos de Wilcoxon para las comparaciones dentro del tratamiento y la prueba de la suma de rangos de Wilcoxon para las comparaciones entre tratamientos basadas en un análisis bilateral. nivel alfa de 0.05. Además, se mostrará la estimación de Hodges y Lehmann y el correspondiente intervalo de confianza no paramétrico del 95%.

Los criterios de valoración de eficacia secundarios derivados de la fase de pinzamiento hiperglucémico en función de las AUC incrementales se calcularán como se describe para el criterio de valoración principal.

Se codificarán todos los EA que se ingresarán en el CRF (todos los EA desde la primera dosificación). Todos los EA se presentarán mediante listas individuales y tablas de frecuencia desglosadas por sistema corporal y términos preferidos según lo asignado por el Diccionario médico para la actividad regulatoria, según corresponda. Se proporcionarán tablas separadas para eventos adversos graves, por gravedad, así como por relación con la medicación del ensayo.