Saksagliptyna w połączeniu z dapagliflozyną – wpływ na funkcję komórek wysp trzustkowych

Lista skrótów AE Zdarzenie niepożądane ALT Aminotransferaza alaninowa ANOVA Analiza wariancji APTT Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji AST AUCins aminotransferaza asparaginianowa Pole pod krzywą stężenia insuliny w surowicy w funkcji czasu BMI Wskaźnik masy ciała CRF Formularz opisu przypadku CTA Wniosek o badanie kliniczne EKG Elektrokardiogram FSFV Pierwsza wizyta pacjenta GCP Dobra praktyka kliniczna GIR Szybkość infuzji glukozy GIRmax Maksymalna szybkość infuzji glukozy HbA1C N-(1-deoksy)-fruktozylo-hemoglobina HBsAg Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B HIV Ludzki wirus niedoboru odporności ICH Międzynarodowa konferencja na temat harmonizacji IEC Niezależna komisja ds. etyki INR Międzynarodowy współczynnik znormalizowany IRB Instytucjonalna komisja rewizyjna IU Jednostka międzynarodowa i.v. Dożylnie(ly) LSFV Ostatni pacjent, pierwsza wizyta LSLV Ostatni pacjent, ostatnia wizyta MedDRA Medical Dictionary of Regulatory Activities OAD Doustny lek przeciwcukrzycowy q.d. codziennie SAE Poważne zdarzenie niepożądane SAP Statistical analysis plan s.c. Podskórny(ly) SMPG samodzielnie mierzony poziom glukozy w osoczu SPO Standardowa procedura operacyjna WHO-DDE Słownik leków Światowej Organizacji Zdrowia Rozszerzony

W warunkach fizjologicznych stężenie glukozy we krwi jest utrzymywane w wąskim zakresie dzięki złożonym interakcjom kilku szlaków sygnałowych. W tym kontekście precyzyjne dostrojenie aktywności komórek alfa i beta ma fundamentalne znaczenie dla uniknięcia nadmiernych wahań metabolicznych. Patogeneza cukrzycy typu 2 (T2DM) jest napędzana insulinoopornością, po której następuje narastająca nierównowaga między aktywnością komórek alfa i beta, która charakteryzuje się względnym niedoborem insuliny i zwiększonym wydzielaniem glukagonu, zwłaszcza w stanie poposiłkowym.

Indywidualne ułożenie uzupełniających leków przeciwcukrzycowych w eskalacji interwencji farmakologicznej w T2DM stanowi duże wyzwanie. Istnieje zasadnicza potrzeba przedstawienia naukowego uzasadnienia dla najskuteczniejszej kombinacji leków przeciwcukrzycowych w odniesieniu do ich siły oddziaływania na różne aspekty patofizjologii T2DM. Dlatego badania oceniające potencjalne efekty synergistyczne i/lub komplementarne interwencji farmakologicznych w T2DM uznają za konieczne.

Niniejsze badanie ma na celu ocenę wpływu saksagliptyny będącej inhibitorem DPP-IV (w porównaniu z placebo) w połączeniu z inhibitorem SGLT-2, dapagliflozyną, na insulinooporność oraz czynność komórek alfa i beta trzustki.

Potrójna terapia z metforminą, inhibitorami SGLT-2 i inhibitorami DPP-IV okazała się skuteczna i bezpieczna w kilku badaniach i została zatwierdzona do leczenia T2DM przez Europejską Agencję Medyczną. Dlatego pacjenci z T2DM na stabilnym leczeniu podstawowym metforminą zostaną włączeni do tego badania.

Jest to jednoośrodkowe badanie IV fazy, prospektywne, kontrolowane placebo, eksploracyjne, potwierdzające mechanizm.

Jest to dwuetapowe badanie kliniczne z pierwszą otwartą próbą i drugą randomizowaną, podwójnie zaślepioną, kontrolowaną placebo fazą leczenia. W fazie leczenia 1 (TP1, 30±4 dni) 26 pacjentów otrzyma dapagliflozynę w dawce 10 mg raz na dobę jako uzupełnienie stosowanej wcześniej monoterapii metforminą. Następnie, w fazie leczenia 2 (TP2, 30±4 dni), pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej dodatkową saksagliptynę w dawce 5 mg lub odpowiadające jej leczenie placebo w stosunku 1:1. Uczestnicy badania przejdą następnie obie fazy leczenia, a oceny punktu końcowego zostaną przeprowadzone na początku i na końcu każdej fazy leczenia podczas Wizyt 2, 3 i 4. Przydział leczenia odbędzie się w ośrodku badawczym. Całkowity czas trwania badania dla pacjenta wyniesie od 64 do 84 dni.

W celu oceny parametrów insulinooporności oraz funkcji komórek alfa i beta w wysoce wystandaryzowanych warunkach w małej badanej populacji wybrano zastosowanie połączonego protokołu euglikemicznego-hiperinsulinemicznego i hiperglikemicznego klamry glukozowej.

Przeszkoleni członkowie personelu wykonają wszystkie podania IMP w ośrodku klinicznym. Odpowiedzialność za leki zostanie przeprowadzona od wizyty 2 do wizyty 4 na podstawie dzienników pacjentów i zwróconych badanych leków.

Za każdym razem, gdy Badacz zauważy odstępstwo, należy poinformować o tym Sponsora i/lub monitorującego, a implikacje odstępstwa należy przeanalizować i omówić. Odstępstwo należy udokumentować, wyjaśniając przyczynę odchylenia (analiza pierwotnej przyczyny), podjęte działania i wpływ odchylenia na uczestników i/lub badanie. Laboratorium bezpieczeństwa przeprowadzi pierwszą kontrolę ich wartości parametrów bezpieczeństwa i oznaczy wszelkie wartości poza zakresem odniesienia. Badacz musi ocenić wszystkie wyniki poza zakresem referencyjnym. Zanim Badacz rozpocznie badanie, laboratoryjne zakresy referencyjne muszą być dostępne w Aktach Badania Badacza. Wyniki dostarczone przez laboratorium bezpieczeństwa będą częścią próbnej bazy danych. Za zarządzanie danymi odpowiada Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss Germany.

Celem procedur monitorowania jest zapewnienie (i) poszanowania bezpieczeństwa i praw uczestników badania, (ii) zebrania dokładnych, aktualnych i kompletnych danych oraz (iii) przeprowadzenia badania zgodnie z protokół badania, zasady GCP i przepisy lokalne.

Osoba monitorująca musi mieć bezpośredni dostęp do akt śledczych i dokumentów źródłowych (oryginalnych dokumentów, danych i zapisów). Bezpośredni dostęp obejmuje pozwolenie na badanie, analizę, weryfikację i powielanie wszelkich zapisów i raportów, które są ważne dla oceny badania klinicznego.

Do kluczowych zadań osoby monitorującej należy weryfikacja obecności świadomej zgody, przestrzeganie kryteriów włączenia/wyłączenia, dokumentacja SAE oraz rejestracja wszystkich zmiennych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Monitor potwierdzi również kompletność dokumentacji pacjentów, przestrzeganie protokołu i postępy w rekrutacji pacjentów.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Niemcy, będzie odpowiedzialny za analizę statystyczną. Planowanie statystyczne i przeprowadzanie analiz danych z tego badania będzie zgodne z zasadami określonymi w odpowiednich wytycznych ICH i standardowych procedurach operacyjnych (SOP) Sponsora w zakresie biostatystyki. Wszystkie analizy statystyczne zostaną przeprowadzone przy użyciu SAS® (SAS Institute Inc., Cary, Karolina Północna, Stany Zjednoczone Ameryki [USA]) w wersji 9.3 lub nowszej.

Ze względu na brak istniejących danych do potwierdzającego obliczenia wielkości próby, badanie zaprojektowano jako badanie eksploracyjne potwierdzające mechanizm z eksperymentalną konfiguracją oceny. Wszystkie uzyskane wyniki będą traktowane z równym naciskiem w sensie stricte eksploracyjnym. Dane uzyskane z badania posłużą do generowania tez i projektowania potencjalnych badań potwierdzających.

Dapagliflozyna i saksagliptyna zostały zatwierdzone do leczenia cukrzycy typu 2 u dorosłych pacjentów płci męskiej i żeńskiej. Ponieważ ponadto nie oczekuje się, że wpływ któregokolwiek z leków na pomiary punktów końcowych będzie się różnił między mężczyznami i kobietami z T2DM, w tym badaniu nie planuje się określonego podziału według płci.

Na podstawie poprzedniego badania z udziałem dwunastu pacjentów z T2DM leczonych dapagliflozyną, grupa licząca 12 pacjentów w każdej grupie ma moc 80% do wykrycia różnicy na poziomie istotności 0,05 (dwustronny).

Zanim dane zostaną udostępnione do analizy statystycznej, nastąpi zaślepiony przegląd wszystkich danych w celu zidentyfikowania odchyleń w protokole, które mogą potencjalnie wpłynąć na wyniki. Ta recenzja zostanie przeprowadzona bez ujawniania, do którego produktu próbnego przypisano osoby badane. Zaślepienie produktów próbnych zostanie utrzymane dla wszystkich osób zaangażowanych w przydzielanie pacjentów do zestawów analiz do czasu udostępnienia danych do analizy statystycznej. Ponadto wartości odstające zostaną zidentyfikowane w ramach przeglądu danych zgodnie z ICH-E9, przy użyciu fałszywej randomizacji. Ponadto zostaną zidentyfikowane odstępstwa od protokołu, które mogą potencjalnie wpłynąć na wyniki, i zostanie ocenione, czy podmioty i/lub dane należy wykluczyć z analizy.

Osoby i obserwacje wykluczone ze zbiorów analiz oraz przyczyny tego zostaną opisane w raporcie z badania klinicznego.

Wszystkie dostępne dane zostaną uwzględnione w zestawieniach danych i zestawieniach. Na ogół nie przeprowadza się imputacji wartości dla brakujących danych.

Ogólnie rzecz biorąc, zmienne metryczne i parametry pochodne zostaną przedstawione za pomocą opisowych statystyk sumarycznych, w tym średnich arytmetycznych, mediany, minimum, maksimum i odchylenia standardowego. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione za pomocą opisowych statystyk sumarycznych obejmujących liczbę pacjentów i odsetki. Odsetki pacjentów będą oparte na niebrakujących wartościach.

Dodatkowo dla wszystkich zmiennych skuteczności oraz parametrów wyprowadzonych zostaną przedstawione średnie geometryczne i współczynniki zmienności.

Przedstawione zostaną również streszczenia opisowe. O ile nie zaznaczono inaczej, wszystkie formalne testy zostaną przeprowadzone na dwustronnym 5% poziomie istotności. Nie zostanie wykonana żadna regulacja alfa. Wszystkie analizy dotyczące pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych skuteczności będą interpretowane w sposób eksploracyjny.

Aby zbadać efekt leczenia skorygowany o dapagliflozynę, ocena zmiany przyrostowego AUCGluc270-390min / AUCIns270-390min między wizytą 3 a wizytą 4 zostanie przeprowadzona przy użyciu analizy kowariancji (ANOVA) ze zmianą przyrostowego AUCGluc270-390min / AUCIns270-390min jako odpowiedź, leczenie jako stały efekt i wartość początkowa (Wizyta 2) jako współzmienna. Z tego modelu zostaną obliczone najmniejsze kwadratowe średnie zmiany od wizyty 3 do wizyty 4 i 95% przedziały ufności dla tych zmian. Ponadto zostanie obliczony szacunek efektu leczenia skorygowanego o placebo (różnica średnich najmniejszych kwadratów zmian między wizytą 3 a wizytą 4 między saksagliptyną a placebo) i odpowiadający mu 95% przedział ufności.

Jeśli dane są jednorodne lub nie mają rozkładu normalnego i nie można ich pomyślnie przekształcić, analiza zostanie przeprowadzona techniką nieparametryczną przy użyciu testu Wilcoxona Signed Rank dla porównań w ramach leczenia oraz testu Wilcoxona Rank-Sum dla porównań między zabiegami na podstawie dwustronnego poziom alfa 0,05. Ponadto zostanie pokazane oszacowanie Hodgesa i Lehmanna oraz odpowiadający mu 95% nieparametryczny przedział ufności.

Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności wyprowadzone z fazy klamry hiperglikemicznej w oparciu o przyrostowe wartości AUC zostaną obliczone w sposób opisany dla pierwszorzędowego punktu końcowego.

Wszystkie AE, które zostaną wprowadzone do CRF (wszystkie AE od pierwszego dawkowania) zostaną zakodowane. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną przedstawione w postaci poszczególnych list i tabel częstości występowania w podziale na układy ciała i preferowane terminy przypisane odpowiednio przez Słownik medyczny dla działań regulacyjnych. Zostaną dostarczone oddzielne tabele dotyczące poważnych zdarzeń niepożądanych, według ciężkości, a także według związku z badanym lekiem.