Саксаглиптин в комбинации с дапаглифлозином – влияние на функцию островковых клеток

Список сокращений AE Побочное явление ALT Аланинаминотрансфераза ANOVA Анализ дисперсии APTT Активированное частичное тромбопластиновое время AST Аспартатаминотрансфераза AUCins Площадь под кривой зависимости концентрации инсулина в сыворотке от времени ИМТ Индекс массы тела CRF Форма отчета о клиническом случае CTA Приложение для клинического исследования ЭКГ Электрокардиограмма FSFV Первый субъект при первом посещении GCP Надлежащая клиническая практика GIR Скорость инфузии глюкозы GIRmax Максимальная скорость инфузии глюкозы HbA1C N-(1-дезокси)-фруктозил-гемоглобин HBsAg Поверхностный антиген гепатита B ВИЧ Вирус иммунодефицита человека ICH Международная конференция по гармонизации IEC Независимый комитет по этике INR Международное нормализованное отношение IRB Институциональный наблюдательный совет IU Международная единица i.v. Intravenous(ly) LSFV Последний субъект при первом посещении LSLV Последний субъект при последнем посещении MedDRA Medical Dictionary of Regulatory Activity OAD Пероральный противодиабетический препарат q.d. ежедневно СНЯ Серьезное нежелательное явление План статистического анализа SAP s.c. Подкожно(ly) SMPG Самостоятельное измерение уровня глюкозы в плазме СОП Стандартная рабочая процедура WHO-DDE Расширенный словарь лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения

В физиологических условиях уровень глюкозы в крови поддерживается в узком диапазоне за счет сложных взаимодействий нескольких сигнальных путей. В этом контексте тонкая настройка активности альфа- и бета-клеток имеет основополагающее значение для предотвращения чрезмерных метаболических отклонений. Патогенез сахарного диабета 2 типа (СД2) обусловлен резистентностью к инсулину с последующим нарастающим дисбалансом между активностью альфа- и бета-клеток, который характеризуется относительным дефицитом инсулина и повышенной секрецией глюкагона, особенно в постпрандиальном состоянии.

Индивидуальная подборка комплементарных противодиабетических препаратов при эскалации фармакологических вмешательств при СД2 представляет серьезную проблему. Существует существенная потребность в научном обосновании наилучшей эффективной комбинации противодиабетических препаратов в отношении их способности воздействовать на различные аспекты патофизиологии СД2. Таким образом, исследования, оценивающие потенциальные синергетические и/или дополнительные эффекты фармакологических вмешательств при СД2, считаются обязательными.

Это исследование направлено на оценку влияния ингибитора ДПП-IV саксаглиптина (по сравнению с плацебо) в дополнение к ингибитору SGLT-2 дапаглифлозину на резистентность к инсулину, функцию альфа- и бета-клеток поджелудочной железы.

Тройная терапия метформином, ингибиторами SGLT-2 и ингибиторами DPP-IV показала свою эффективность и безопасность в нескольких исследованиях и была одобрена Европейским медицинским агентством для лечения СД2. Таким образом, в это исследование будут включены субъекты с СД2, получающие стабильную фоновую терапию метформином.

Это одноцентровое, фаза IV, проспективное, плацебо-контролируемое, исследовательское исследование, подтверждающее механизм.

Это двухэтапное исследование лечения с первой открытой и второй рандомизированной, двойной слепой, плацебо-контролируемой фазой лечения. В фазе лечения 1 (TP1, 30 ± 4 дня) 26 пациентов будут получать дапаглифлозин в дозе 10 мг один раз в день в дополнение к ранее проводимой монотерапии метформином. После этого в фазе лечения 2 (TP2, 30 ± 4 дня) субъекты будут рандомизированы для получения дополнительной дозы саксаглиптина 5 мг или соответствующего лечения плацебо в соотношении 1:1. Субъекты исследования впоследствии будут проходить обе фазы лечения, а оценки конечных точек будут выполняться в начале и в конце каждой фазы лечения во время визитов 2, 3 и 4. Назначение лечения будет происходить в исследовательском центре. Общая продолжительность исследования по предмету будет составлять от 64 до 84 дней.

Использование комбинированного протокола клэмп-теста с эугликемией-гиперинсулинемией и гипергликемией было выбрано для оценки параметров резистентности к инсулину, а также функции альфа- и бета-клеток в строго стандартизированных условиях в небольшой исследуемой популяции.

Обученные сотрудники будут выполнять все операции по применению ИЛП в клиническом центре. Учет лекарственных средств будет проводиться с визита 2 до визита 4 на основе дневников субъектов и возвращенного исследуемого препарата.

Всякий раз, когда Исследователь замечает отклонение, спонсор и/или наблюдатель должны быть проинформированы, а последствия отклонения должны быть рассмотрены и обсуждены. Отклонение должно быть задокументировано с объяснением причины отклонения (анализ первопричины), предпринятых действий и влияния отклонения на субъекта(ов) и/или исследование. Лаборатория безопасности проведет первую проверку своих значений параметров безопасности и пометит любые значения, выходящие за пределы эталонного диапазона. Исследователь должен оценить все результаты, выходящие за пределы референтного диапазона. Прежде чем исследователь начнет исследование, лабораторные референсные диапазоны должны быть доступны в файле исследования исследователя. Результаты, предоставленные лабораторией безопасности, будут частью базы данных испытаний. За управление данными отвечает Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Нойс, Германия.

Цели процедур мониторинга заключаются в том, чтобы обеспечить (i) соблюдение безопасности и прав субъектов исследования, (ii) сбор точных, достоверных и полных данных и (iii) проведение исследования в соответствии с протокол испытания, принципы GCP и местного законодательства.

Наблюдатель должен иметь прямой доступ к файлу следователя и исходным документам (оригинальным документам, данным и записям). Прямой доступ включает в себя разрешение на изучение, анализ, проверку и воспроизведение любых записей и отчетов, важных для оценки клинического испытания.

Ключевые задачи монитора включают проверку наличия информированного согласия, соблюдение критериев включения/исключения, документирование СНЯ и регистрацию всех переменных безопасности и эффективности. Монитор также подтвердит полноту записей пациентов, соблюдение протокола и прогресс в регистрации субъектов.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Нойс, Германия, будет отвечать за статистический анализ. Статистическое планирование и проведение анализа данных этого исследования будут следовать принципам, определенным в соответствующих руководствах ICH и стандартных операционных процедурах (СОП) Спонсора по биостатистике. Весь статистический анализ будет выполняться с использованием SAS® (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина, Соединенные Штаты Америки [США]) версии 9.3 или более поздней.

Из-за отсутствия существующих данных для подтверждающего расчета размера выборки исследование разработано как предварительное исследование механизма проверки с экспериментальной оценочной установкой. Все полученные результаты будут обрабатываться с одинаковым акцентом в строго исследовательском смысле. Данные, полученные в ходе испытания, будут использоваться для формулирования тезисов и планирования потенциальных подтверждающих исследований.

Дапаглифлозин, а также саксаглиптин одобрены для лечения СД2 у взрослых мужчин и женщин. Поскольку, кроме того, не ожидается, что влияние какого-либо препарата на конечные показатели будет различаться у мужчин и женщин с СД2, для данного исследования не планируется конкретное распределение по полу.

На основании предыдущего исследования двенадцати пациентов с СД2, получавших лечение дапаглифлозином, размер группы из 12 пациентов в каждой группе имеет мощность 80% для выявления различий на уровне значимости 0,05 (двусторонний).

Прежде чем данные будут опубликованы для статистического анализа, будет проведен слепой обзор всех данных для выявления отклонений от протокола, которые потенциально могут повлиять на результаты. Этот обзор будет выполнен без раскрытия того, какой пробный продукт назначен субъектам. Ослепление пробных продуктов будет поддерживаться для всех, кто участвует в распределении субъектов по наборам для анализа, до тех пор, пока данные не будут опубликованы для статистического анализа. Кроме того, выбросы будут выявлены путем анализа данных в соответствии с ICH-E9 с использованием фальшивой рандомизации. Кроме того, будут выявлены отклонения от протокола, которые потенциально могут повлиять на результаты, и будет оценено, следует ли исключить субъектов и/или данные из анализа.

Субъекты и наблюдения, исключенные из наборов для анализа, и причина этого будут описаны в отчете о клиническом испытании.

Все имеющиеся данные будут включены в списки данных и таблицы. Как правило, вменение значений для отсутствующих данных выполняться не будет.

Как правило, метрические переменные и производные параметры будут представлены с использованием описательной сводной статистики, включая средние арифметические значения, медиану, минимальные, максимальные и стандартные отклонения. Категориальные переменные будут представлены с использованием описательной сводной статистики, включая количество пациентов и проценты. Процент пациентов будет основан на непропущенных значениях.

Кроме того, для всех переменных эффективности, а также производных параметров также будут представлены средние геометрические значения и коэффициенты вариации.

Также будут представлены описательные резюме. Если не указано иное, все формальные тесты будут проводиться на двустороннем уровне значимости 5%. Альфа-регулировка не выполняется. Все анализы первичных и вторичных конечных точек эффективности будут интерпретироваться исследовательским образом.

Для изучения эффекта лечения, скорректированного дапаглифлозином, будет проведена оценка изменения приращения AUCGluc270-390мин/AUCIns270-390мин от визита 3 к визиту 4 с использованием ковариационного анализа (ANOVA) с изменением прироста AUCGluc270-390мин/AUCIns270-390мин как ответ, лечение как фиксированный эффект и базовое значение (посещение 2) как ковариант. На основе этой модели будут рассчитаны средние по наименьшим квадратам изменения от визита 3 к визиту 4 и 95% доверительные интервалы для этих изменений. Кроме того, будет рассчитана оценка терапевтического эффекта с поправкой на плацебо (разница среднего наименьших квадратов изменений с визита 3 и визита 4 между саксаглиптином и плацебо) и соответствующий 95% доверительный интервал.

Если данные однородны или не имеют нормального распределения и не могут быть успешно преобразованы, анализ будет выполняться с помощью непараметрического метода с использованием знакового рангового критерия Уилкоксона для сравнений в рамках лечения и критерия суммы рангов Уилкоксона для сравнений между видами лечения, основанных на двустороннем анализе. альфа-уровень 0,05. Кроме того, будет показана оценка Ходжеса и Леманна и соответствующий 95% непараметрический доверительный интервал.

Вторичные конечные точки эффективности, полученные из гипергликемической клэмп-фазы на основе возрастающих AUC, будут рассчитываться, как описано для первичной конечной точки.

Все НЯ, которые будут внесены в ИРК (все НЯ с момента первого введения дозы), будут закодированы. Все нежелательные явления будут представлены отдельными списками и частотными таблицами с разбивкой по системам организма и предпочтительными терминами, установленными Медицинским словарем для регулирующей деятельности, в зависимости от обстоятельств. Будут предоставлены отдельные таблицы для серьезных нежелательных явлений по степени тяжести, а также по отношению к исследуемому лекарству.