다파글리플로진과 병용한 삭사글립틴 - 섬세포 기능에 미치는 영향

약어 목록 AE 부작용 ALT 알라닌 아미노트랜스퍼라제 ANOVA 분산 분석 APTT 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 AST 아스파르트산 아미노트랜스퍼라제 AUCins 혈청 인슐린 농도 시간 곡선 아래 면적 BMI 체질량 지수 CRF 사례 보고서 양식 CTA 임상 시험 신청 ECG 심전도 FSFV 첫 대상자 첫 방문 GCP 우수한 임상 실습 GIR 포도당 주입 속도 GIRmax 최대 포도당 주입 속도 HbA1C N-(1-데옥시)-프럭토실-헤모글로빈 HBsAg B형 간염 표면 항원 HIV 인간 면역결핍 바이러스 ICH 국제 조화 회의 IEC 독립 윤리 위원회 INR 국제 표준화 비율 IRB 기관 검토 위원회 IU 국제 단위 i.v. 정맥주사(ly) LSFV 마지막 피험자 첫 방문 LSLV 마지막 피험자 마지막 방문 일일 SAE 심각한 부작용 SAP 통계적 분석 계획 s.c. 피하(ly) SMPG 자가 측정 혈장 포도당 SOP 표준 운영 절차 WHO-DDE 세계보건기구 의약품 사전 강화

생리학적 조건에서 혈당은 여러 신호 경로의 복잡한 상호 작용에 의해 좁은 범위 내에서 유지됩니다. 이러한 맥락에서 알파 및 베타 세포 활동의 미세 조정은 과도한 대사 소풍을 피하는 데 필수적입니다. 제2형 진성 당뇨병(T2DM)의 발병기전은 인슐린 저항성에 의해 유발되며, 이어서 특히 식후 상태에서 상대적인 인슐린 결핍 및 증가된 글루카곤 분비를 특징으로 하는 알파 및 베타 세포 활동 사이의 불균형 증가가 뒤따릅니다.

T2DM에 대한 약리학적 개입 확대에서 보완적인 항당뇨병 약물의 개별 배열은 주요 과제입니다. T2DM의 병태생리학에서 다양한 측면을 다루는 효능과 관련하여 항당뇨병 약물의 가장 효과적인 조합에 대한 과학적 근거를 제공할 실질적인 필요성이 있습니다. 따라서 T2DM에 대한 약리학적 개입의 잠재적인 시너지 효과 및/또는 보완 효과를 평가하는 연구는 필수적인 것으로 간주됩니다.

이 연구는 인슐린 저항성, 췌장 알파 및 베타 세포 기능에 대한 SGLT-2 억제제 다파글리플로진에 더해 DPP-IV 억제제 삭사글립틴(위약과 비교)의 효과를 평가하는 것을 목표로 합니다.

메트포르민, SGLT-2 억제제 및 DPP-IV 억제제를 사용한 삼중 요법은 여러 연구에서 효과적이고 안전한 것으로 나타났으며 유럽 의료 기관에서 T2DM 치료에 대해 승인되었습니다. 따라서 안정적인 메트포르민 배경 요법을 받는 T2DM 피험자가 이 시험에 등록됩니다.

이것은 단일 센터, 제4상, 전향적, 위약 대조, 탐색적, 메커니즘 증명 연구입니다.

이것은 첫 번째 공개 라벨과 두 번째 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 치료 단계를 포함하는 2단계 치료 시험입니다. 치료 1상(TP1, 30±4일)에서 26명의 피험자는 기존 메트포르민 단독 요법에 추가로 dapagliflozin 10 mg을 1일 1회 투여받게 됩니다. 그 후, 치료 2상(TP2, 30±4일)에서 대상자는 추가 삭사글립틴 5mg 또는 상응하는 위약 치료에 1:1 비율로 무작위 배정됩니다. 시험 피험자는 후속적으로 두 치료 단계를 거치게 되며 종료점 평가는 방문 2, 3 및 4에서 각 치료 단계의 시작과 끝에서 수행됩니다. 치료 할당 할당은 조사 기관에서 이루어집니다. 피험자의 총 연구 기간은 64일에서 84일 사이입니다.

결합된 정상혈당-고인슐린혈증 및 고혈당 포도당 클램프 프로토콜의 사용은 작은 연구 모집단 내에서 고도로 표준화된 조건 하에서 인슐린 저항성 매개변수와 알파 및 베타 세포 기능을 평가하기 위해 선택됩니다.

교육을 받은 직원이 임상 현장에서 IMP의 모든 관리를 수행합니다. 대상체 일지 및 반환된 연구 약물에 기초하여 방문 2에서 방문 4까지 약물 책임을 수행할 것이다.

연구자가 일탈을 지적할 때마다 후원자 및/또는 모니터에게 알려야 하며 일탈의 의미를 검토하고 논의해야 합니다. 일탈 이유(근본 원인 분석), 취한 조치 및 일탈이 피험자 및/또는 시험에 미치는 영향을 설명하는 일탈을 문서화해야 합니다. 안전 실험실은 안전 매개변수 값에 대한 첫 번째 확인을 수행하고 기준 범위를 벗어나는 모든 값에 플래그를 지정합니다. 조사자는 참조 범위 밖의 모든 결과를 평가해야 합니다. 조사자가 실험을 시작하기 전에 실험실 참조 범위를 조사자의 평가판 파일에서 사용할 수 있어야 합니다. 안전 실험실에서 제공한 결과는 시험 데이터베이스의 일부가 됩니다. 데이터 관리는 독일 Neuss에 있는 Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH의 책임입니다.

모니터링 절차의 목적은 (i) 시험 대상자의 안전과 권리가 존중되고 (ii) 정확하고 유효하며 완전한 데이터가 수집되고 (iii) 시험이 시험 프로토콜, GCP 및 현지 법률의 원칙.

모니터는 Trial Investigator File 및 원본 문서(원본 문서, 데이터 및 기록)에 직접 액세스할 수 있어야 합니다. 직접 액세스에는 임상 시험 평가에 중요한 모든 기록 및 보고서를 조사, 분석, 확인 및 재생산할 수 있는 권한이 포함됩니다.

모니터의 주요 작업에는 정보에 입각한 동의 여부 확인, 포함/제외 기준 준수, SAE 문서화, 모든 안전성 및 효능 변수 기록이 포함됩니다. 모니터는 또한 환자 기록의 완전성, 프로토콜 준수 및 피험자 등록 진행 상황을 확인합니다.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Germany가 통계 분석을 담당합니다. 이 연구의 데이터에 대한 통계적 계획 및 분석 수행은 관련 ICH 지침 및 의뢰자의 생물통계 표준 운영 절차(SOP)에 정의된 원칙을 따를 것입니다. 모든 통계 분석은 SAS®(SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, United States of America [USA]) 버전 9.3 이상을 사용하여 수행됩니다.

확증적 표본 크기 계산을 위한 기존 데이터가 부족하기 때문에 이 연구는 실험적 평가 설정이 있는 탐색적 메커니즘 증명 연구로 설계되었습니다. 얻은 모든 결과는 엄격하게 탐색적인 의미에서 동등하게 강조하여 처리됩니다. 임상시험에서 얻은 데이터는 논문 작성 및 잠재적 확증 연구 설계의 목적으로 사용될 것입니다.

Dapagliflozin과 Saxagliptin은 성인 남녀 환자의 T2DM 치료제로 승인되었습니다. 또한 종료점 측정에 대한 약물의 효과가 T2DM을 가진 남성과 여성 피험자 간에 다를 것으로 예상되지 않기 때문에 이 연구를 위해 특정 성별 분포가 계획되지 않았습니다.

다파글리플로진으로 T2DM 치료를 받는 12명의 환자에 대한 이전 연구를 기반으로, 각 그룹의 12명의 환자 그룹 크기는 0.05(양쪽 꼬리)의 유의 수준에서 차이를 감지하는 80%의 검정력을 가집니다.

통계 분석을 위해 데이터가 공개되기 전에 결과에 잠재적으로 영향을 미칠 수 있는 프로토콜 편차를 식별하기 위해 모든 데이터에 대한 맹검 검토가 수행됩니다. 이 검토는 대상이 할당된 시제품을 공개하지 않고 수행됩니다. 시험 제품의 눈가림은 통계 분석을 위해 데이터가 공개될 때까지 분석 세트에 피험자를 할당하는 데 관련된 모든 사람에 대해 유지됩니다. 또한 가짜 무작위화를 사용하여 ICH-E9에 따른 데이터 검토를 통해 이상값을 식별합니다. 또한 잠재적으로 결과에 영향을 미칠 수 있는 프로토콜 편차를 식별하고 피험자 및/또는 데이터를 분석에서 제외해야 하는지 여부를 평가합니다.

분석 세트에서 제외된 피험자 및 관찰 대상과 그 이유는 임상 시험 보고서에 설명됩니다.

사용 가능한 모든 데이터는 데이터 목록 및 표에 포함됩니다. 일반적으로 누락된 데이터에 대한 값의 전가는 수행되지 않습니다.

일반적으로 메트릭 변수 및 파생 매개변수는 산술 평균, 중앙값, 최소값, 최대값 및 표준 편차를 포함하는 설명 요약 통계를 사용하여 표시됩니다. 범주형 변수는 환자 수 및 백분율을 포함하는 설명 요약 통계를 사용하여 표시됩니다. 환자의 백분율은 누락되지 않은 값을 기반으로 합니다.

또한 모든 효능 변수와 파생 매개변수에 대해 기하 평균과 변동 계수도 표시됩니다.

설명 요약도 제공됩니다. 달리 명시되지 않는 한 모든 공식 테스트는 양측 5% 유의 수준에서 수행됩니다. 알파 조정은 수행되지 않습니다. 1차 및 2차 효능 종료점에 대한 모든 분석은 탐색적 방식으로 해석됩니다.

다파글리플로진-교정 치료 효과를 조사하기 위해, 증분 AUCGluc270-390min / AUCIns270-390분의 방문 3에서 방문 4로의 변화에 ​​대한 평가를 증분 AUCGluc270-390min / AUCIns270-390분의 변화와 함께 공분산 분석(ANOVA)을 사용하여 수행할 것이다. 반응으로서 치료, 고정 효과로서 치료 및 공변량으로서 기준선(방문 2) 값. 이 모델로부터 방문 3에서 방문 4까지의 변화의 최소 제곱 평균 및 이러한 변화에 대한 95% 신뢰 구간이 계산될 것입니다. 또한, 위약 보정된 치료 효과의 추정치(삭사글립틴과 위약 사이의 방문 3 대 방문 4의 최소 제곱 평균 차이) 및 상응하는 95% 신뢰 구간이 계산될 것입니다.

데이터가 균질하거나 정규 분포를 따르지 않고 성공적으로 변환할 수 없는 경우, 치료 내 비교를 위한 Wilcoxon Signed Rank Test와 치료 간 비교를 위한 Wilcoxon Rank-Sum Test를 사용하여 비모수적 기법으로 분석을 수행합니다. 알파 레벨 0.05. 또한 Hodges 및 Lehmann의 추정치와 해당 95% 비모수 신뢰 구간이 표시됩니다.

증분 AUC를 기반으로 한 고혈당 클램프 단계에서 파생된 2차 효능 종점은 1차 종점에 대해 설명된 대로 계산됩니다.

CRF에 입력될 모든 AE(첫 번째 투약 이후의 모든 AE)가 코딩됩니다. 모든 AE는 규제 활동을 위한 의학 사전에서 적절하게 할당한 신체 시스템 및 선호 용어로 분류된 개별 목록 및 빈도표로 표시됩니다. 중증도 및 시험 약물과의 관계에 따른 심각한 부작용에 대한 별도의 표가 제공됩니다.