Saxagliptin i kombination med Dapagliflozin - Effekter på øcellefunktionen

Liste over forkortelser AE Bivirkning ALT Alaninaminotransferase ANOVA Variansanalyse APTT Aktiveret partiel tromboplastintid AST Aspartataminotransferase AUCiner Areal under seruminsulinkoncentrationstidskurven BMI Body mass index CRF Caserapportformular CTA Klinisk forsøgsperson ansøgning EKG Første gang elektrokardiogram besøg FCPV God klinisk praksis GIR Glukoseinfusionshastighed GIRmax Maksimal glucoseinfusionshastighed HbA1C N-(1-deoxy)-fructosyl-hæmoglobin HBsAg Hepatitis B overfladeantigen HIV Human immundefekt virus ICH International konference om harmonisering IEC Uafhængig etisk komité INR International normaliseret ratio IRB Institutional review board IU International enhed i.v. Intravenøs(ly) LSFV Sidste forsøgsperson første besøg LSLV Sidste forsøgsperson sidste besøg MedDRA Medical Dictionary of Regulatory Activities OAD Oral antidiabetisk lægemiddel q.d. daglig SAE Alvorlig uønsket hændelse SAP Statistisk analyseplan s.c. Subkutan(ly) SMPG selvmålt plasmaglucose SOP Standard operationsprocedure WHO-DDE Verdenssundhedsorganisationen Drug Dictionary Enhanced

Under fysiologiske forhold holdes blodglucose inden for et snævert område af komplekse vekselvirkninger af flere signalveje. I denne sammenhæng er finjustering af alfa- og beta-celleaktivitet fundamental for at undgå overdrevne metaboliske udsving. Patogenesen af ​​type 2-diabetes mellitus (T2DM) er drevet af insulinresistens, efterfulgt af en stigende ubalance mellem alfa- og beta-celleaktivitet, som er karakteriseret ved relativ insulinmangel og øget glukagonsekretion, især i postprandial tilstand.

Individuel arrangement af komplementære antidiabetiske lægemidler i eskaleringen af ​​farmakologisk intervention i T2DM er en stor udfordring. Der er et væsentligt behov for at tilvejebringe en videnskabelig begrundelse for den bedste effektive kombination af antidiabetiske lægemidler med hensyn til deres styrke til at behandle forskellige aspekter i patofysiologien af ​​T2DM. Derfor anses undersøgelser, der evaluerer potentielle synergistiske og/eller komplementære virkninger af farmakologiske indgreb i T2DM, som absolut nødvendige.

Denne undersøgelse har til formål at evaluere effekten af ​​DPP-IV-hæmmeren saxagliptin (sammenlignet med placebo) ud over SGLT-2-hæmmeren dapagliflozin på insulinresistens, pancreas alfa- og betacellefunktion.

Tredobbelt behandling med metformin, SGLT-2-hæmmere og DPP-IV-hæmmere har vist sig at være effektiv og sikker i flere undersøgelser og er blevet godkendt til behandling af T2DM af det europæiske lægeagentur. Derfor vil forsøgspersoner med T2DM i en stabil metformin-baggrundsterapi blive inkluderet i dette forsøg.

Dette er et enkelt center, fase IV, prospektivt, placebokontrolleret, eksplorativt, bevis-af-mekanisme-studie.

Dette er et to-trins behandlingsforsøg med en første åben etiket og en anden randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret behandlingsfase. I behandlingsfase 1 (TP1, 30±4 dage) vil 26 forsøgspersoner modtage dapagliflozin 10 mg én gang dagligt som et supplement til deres allerede eksisterende metformin-monoterapi. Derefter vil forsøgspersoner i behandlingsfase 2 (TP2, 30±4 dage) blive randomiseret til yderligere saxagliptin 5 mg eller tilsvarende placebobehandling i forholdet 1:1. Forsøgspersoner vil efterfølgende gennemgå begge behandlingsfaser, og effektmålsvurderinger vil blive udført i begyndelsen og slutningen af ​​hver behandlingsfase på besøg 2, 3 og 4. Tildeling af behandlingstildeling vil finde sted på undersøgelsesstedet. Den samlede undersøgelsesvarighed for et emne vil være mellem 64 og 84 dage.

Brugen af ​​en kombineret euglykæmisk-hyperinsulinæmisk og hyperglykæmisk glucoseklemmeprotokol er valgt for at vurdere parametre for insulinresistens samt alfa- og beta-cellefunktion under højt standardiserede forhold inden for en lille undersøgelsespopulation.

Uddannede medarbejdere vil udføre alle administrationer af IMP på det kliniske sted. Lægemiddelansvar vil blive udført fra besøg 2 til besøg 4 baseret på forsøgspersonens dagbøger og returneret undersøgelsesmedicin.

Når som helst en afvigelse noteres af efterforskeren, skal sponsoren og/eller monitoren informeres, og konsekvenserne af afvigelsen skal gennemgås og diskuteres. Afvigelsen skal dokumenteres med en redegørelse for årsagen til afvigelsen (grundårsagsanalyse), truffet handlinger og afvigelsens indvirkning på forsøgspersonen/-erne og/eller forsøget. Sikkerhedslaboratoriet vil udføre en første kontrol af deres værdier for sikkerhedsparametre og markere eventuelle værdier uden for referenceområdet. Efterforskeren skal evaluere alle resultater uden for referenceområdet. Før investigator starter forsøget, skal laboratoriereferenceintervallerne være tilgængelige i investigator's trial file. Resultaterne fra sikkerhedslaboratoriet vil være en del af forsøgsdatabasen. Data Management er ansvaret for Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss Tyskland.

Formålet med overvågningsprocedurerne er at sikre, at (i) forsøgspersonernes sikkerhed og rettigheder respekteres, (ii) at der indsamles nøjagtige, gyldige og fuldstændige data, og (iii) at forsøget udføres i overensstemmelse med forsøgsprotokol, principperne for GCP og lokal lovgivning.

Monitoren skal have direkte adgang til Trial Investigator File og kildedokumenter (originale dokumenter, data og optegnelser). Direkte adgang omfatter tilladelse til at undersøge, analysere, verificere og gengive enhver registrering(er) og rapport(er), der er vigtige for evalueringen af ​​det kliniske forsøg.

Monitorens nøgleopgaver omfatter at verificere tilstedeværelsen af ​​informeret samtykke, overholdelse af inklusions-/eksklusionskriterierne, dokumentation af SAE'er og registrering af alle sikkerheds- og effektivitetsvariabler. Monitoren vil også bekræfte fuldstændigheden af ​​patientjournaler, overholdelse af protokollen og fremskridt i forsøgspersoners tilmelding.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Tyskland, vil stå for den statistiske analyse. Den statistiske planlægning og gennemførelse af analyser af data fra denne undersøgelse vil følge principperne defineret i relevante ICH-retningslinjer og sponsorens biostatistiske standarddriftsprocedurer (SOP'er). Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af SAS® (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA [USA]), version 9.3 eller nyere.

På grund af manglen på eksisterende data til bekræftende prøvestørrelsesberegning er undersøgelsen designet som en eksplorativ proof-of-mekanisme undersøgelse med en eksperimentel vurderingsopsætning. Alle opnåede resultater vil blive behandlet med lige stor vægt i en strengt undersøgende forstand. Dataene opnået fra forsøget vil tjene til afhandlingsgenerering og design af potentielle bekræftende undersøgelser.

Dapagliflozin samt Saxagliptin er blevet godkendt til behandling af T2DM hos voksne mandlige og kvindelige patienter. Da det desuden ikke forventes, at virkningerne af begge lægemidler på effektmålene vil være forskellige mellem mandlige og kvindelige forsøgspersoner med T2DM, er der ikke planlagt en specifik kønsfordeling for denne undersøgelse.

Baseret på et tidligere studie med 12 patienter med T2DM-behandling med dapagliflozin, har en gruppestørrelse på 12 patienter i hver gruppe en styrke på 80 % til at påvise en forskel ved et signifikansniveau på 0,05 (to-tailed).

Før data frigives til statistisk analyse, vil en blindet gennemgang af alle data finde sted for at identificere protokolafvigelser, der potentielt kan påvirke resultaterne. Denne gennemgang vil blive udført uden at afsløre, hvilket forsøgsprodukt forsøgspersonerne er tildelt. Blændingen af ​​forsøgsprodukterne vil blive opretholdt for alle, der er involveret i at tildele forsøgspersoner til analysesættene, indtil data frigives til statistisk analyse. Ydermere vil outliers blive identificeret ved datagennemgang i henhold til ICH-E9 ved hjælp af en falsk randomisering. Derudover vil protokolafvigelser, som potentielt kan påvirke resultaterne, blive identificeret, og det vil blive vurderet, om forsøgspersoner og/eller data skal udelukkes fra analysen.

De emner og observationer, der er udelukket fra analysesæt, og årsagen hertil, vil blive beskrevet i den kliniske forsøgsrapport.

Alle tilgængelige data vil blive inkluderet i datalister og tabeller. Generelt vil der ikke blive foretaget imputering af værdier for manglende data.

Generelt vil metriske variable og afledte parametre blive præsenteret ved hjælp af beskrivende opsummerende statistik, herunder aritmetiske middelværdier, median, minimum, maksimum og standardafvigelser. Kategoriske variabler vil blive præsenteret ved hjælp af beskrivende opsummerende statistik, herunder antal patienter og procenter. Procentdelen af ​​patienter vil være baseret på ikke-manglende værdier.

Derudover vil de geometriske middelværdier og variationskoefficienter også blive præsenteret for alle effektivitetsvariable såvel som de afledte parametre.

Der vil også blive præsenteret beskrivende resuméer. Medmindre andet er angivet, vil alle formelle tests blive udført på det tosidede signifikansniveau på 5 %. Der foretages ingen alfajustering. Alle analyser af primære og sekundære effektmål vil blive fortolket på en eksplorativ måde.

For at undersøge den dapagliflozin-korrigerede behandlingseffekt vil evalueringen af ​​ændringen fra besøg 3 til besøg 4 i trinvis AUCGluc270-390min / AUCIns270-390min blive udført ved hjælp af analyse af kovarians (ANOVA) med ændring i trinvis AUCGluc270-390min / AUCGluc270-390min / AUCGluc270-390min. som respons, behandling som fast effekt og baseline (besøg 2) værdi som kovariat. Ud fra denne model beregnes mindste kvadratiske ændringsværdier fra besøg 3 til besøg 4 og 95 % konfidensintervaller for disse ændringer. Derudover vil estimat af den placebokorrigerede behandlingseffekt (forskel mellem mindste kvadraters middelværdi af besøg 3 til besøg 4 ændringer mellem saxagliptin og placebo) og tilsvarende 95 % konfidensinterval blive beregnet.

Hvis dataene er homogene eller ikke normalfordelte og ikke kan transformeres med succes, vil analysen blive udført ved ikke-parametrisk teknik ved brug af Wilcoxon Signed Rank Test for inden for behandlingssammenligninger og Wilcoxon Rank-Sum Test for mellem behandlingssammenligninger baseret på en tosidet alfa-niveau på 0,05. Derudover vil estimatet af Hodges og Lehmann og det tilsvarende 95 % ikke-parametriske konfidensinterval blive vist.

De sekundære effekt-endepunkter afledt af den hyperglykæmiske clamp-fase baseret på inkrementelle AUC'er vil blive beregnet som beskrevet for det primære endepunkt.

Alle AE'er, der vil blive indtastet i CRF'en (alle AE'er siden første dosering), vil blive kodet. Alle AE'er vil blive præsenteret af individuelle lister og frekvenstabeller opdelt efter kropssystem og foretrukne termer som tildelt af Medical Dictionary for Regulatory Activity, efter behov. Separate tabeller for alvorlige uønskede hændelser, efter sværhedsgrad, samt efter forhold til forsøgsmedicin, vil blive leveret.