Saxagliptin in Kombination mit Dapagliflozin – Auswirkungen auf die Funktion der Inselzellen

Liste der Abkürzungen AE Nebenwirkung ALT Alanin-Aminotransferase ANOVA Varianzanalyse APTT Aktivierte partielle Thromboplastinzeit AST Aspartat-Aminotransferase AUCins Bereich unter der Zeitkurve der Serum-Insulin-Konzentration BMI Body-Mass-Index CRF Fallberichtsformular CTA Klinische Studienanwendung EKG Elektrokardiogramm FSFV Erster Besuch der GCP durch den ersten Probanden Gute klinische Praxis GIR Glucose-Infusionsrate GIRmax Maximale Glucose-Infusionsrate HbA1C N-(1-Desoxy)-Fructosyl-Hämoglobin HBsAg Hepatitis-B-Oberflächenantigen HIV Humanes Immunschwächevirus ICH Internationale Konferenz zur Harmonisierung IEC Unabhängiges Ethikkomitee INR International normalisiertes Verhältnis IRB Institutional Review Board IU Internationale Einheit i.v. Intravenös (ly) LSFV Erster Besuch des letzten Probanden LSLV Letzter Besuch des letzten Probanden MedDRA Medical Dictionary of Regulatory Activities OAD Orales Antidiabetikum q.d. täglich SAE Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis SAP Statistischer Analyseplan s.c. Subkutane (ly) SMPG selbst gemessene Plasmaglukose SOP Standardarbeitsanweisung WHO-DDE World Health Organization Drug Dictionary Enhanced

Unter physiologischen Bedingungen wird der Blutzucker durch komplexe Wechselwirkungen mehrerer Signalwege in einem engen Bereich gehalten. In diesem Zusammenhang ist die Feinabstimmung der Alpha- und Beta-Zellaktivität von grundlegender Bedeutung, um übermäßige Stoffwechselausschläge zu vermeiden. Die Pathogenese des Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) wird durch eine Insulinresistenz vorangetrieben, gefolgt von einem zunehmenden Ungleichgewicht zwischen Alpha- und Beta-Zellaktivität, das durch einen relativen Insulinmangel und eine erhöhte Glukagonsekretion insbesondere im postprandialen Zustand gekennzeichnet ist.

Die individuelle Anordnung komplementärer Antidiabetika in der Eskalation der pharmakologischen Intervention bei T2DM ist eine große Herausforderung. Es besteht ein erheblicher Bedarf an einer wissenschaftlichen Begründung für die beste wirksame Kombination von Antidiabetika im Hinblick auf ihre Wirksamkeit, um verschiedene Aspekte in der Pathophysiologie von T2DM anzugehen. Daher erscheinen Studien zur Bewertung möglicher synergistischer und/oder komplementärer Wirkungen pharmakologischer Interventionen bei T2DM unerlässlich.

Diese Studie zielt darauf ab, die Wirkung des DPP-IV-Inhibitors Saxagliptin (im Vergleich zu Placebo) zusätzlich zum SGLT-2-Inhibitor Dapagliflozin auf die Insulinresistenz, die Alpha- und Beta-Zellfunktion der Bauchspeicheldrüse zu bewerten.

Die Dreifachtherapie mit Metformin, SGLT-2-Inhibitoren und DPP-IV-Inhibitoren hat sich in mehreren Studien als wirksam und sicher erwiesen und wurde von der European Medical Agency für die Behandlung von T2DM zugelassen. Daher werden Patienten mit T2DM, die eine stabile Hintergrundtherapie mit Metformin erhalten, in diese Studie aufgenommen.

Dies ist eine prospektive, placebokontrollierte, explorative Proof-of-Mechanism-Studie der Phase IV an einem einzigen Zentrum.

Dies ist eine zweistufige Behandlungsstudie mit einer ersten offenen und einer zweiten randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Behandlungsphase. In Behandlungsphase 1 (TP1, 30 ± 4 Tage) erhalten 26 Probanden Dapagliflozin 10 mg einmal täglich zusätzlich zu ihrer bereits bestehenden Metformin-Monotherapie. Danach werden die Probanden in Behandlungsphase 2 (TP2, 30 ± 4 Tage) randomisiert einer zusätzlichen Behandlung mit Saxagliptin 5 mg oder einer entsprechenden Placebo-Behandlung im Verhältnis 1:1 zugeteilt. Die Versuchspersonen werden anschließend beiden Behandlungsphasen unterzogen, und Endpunktbewertungen werden zu Beginn und am Ende jeder Behandlungsphase bei den Besuchen 2, 3 und 4 durchgeführt. Die Zuweisung der Behandlungszuweisung erfolgt am Prüfzentrum. Die Gesamtstudiendauer für ein Fach beträgt zwischen 64 und 84 Tagen.

Die Verwendung eines kombinierten euglykämisch-hyperinsulinämischen und hyperglykämischen Glukose-Clamp-Protokolls wird gewählt, um Parameter der Insulinresistenz sowie der Alpha- und Beta-Zellfunktion unter hochstandardisierten Bedingungen innerhalb einer kleinen Studienpopulation zu bewerten.

Geschulte Mitarbeiter führen alle Verabreichungen des IMP am klinischen Standort durch. Die Arzneimittelverantwortung wird von Besuch 2 bis Besuch 4 auf der Grundlage der Patiententagebücher und der zurückgegebenen Studienmedikation durchgeführt.

Wann immer der Prüfarzt eine Abweichung feststellt, sollte der Sponsor und/oder Monitor informiert werden und die Auswirkungen der Abweichung müssen überprüft und besprochen werden. Die Abweichung muss dokumentiert werden, wobei der Grund für die Abweichung (Grundursachenanalyse), die ergriffenen Maßnahmen und die Auswirkungen der Abweichung auf die Versuchsperson(en) und/oder die Prüfung erläutert werden. Das Sicherheitslabor führt eine erste Überprüfung seiner Werte für Sicherheitsparameter durch und kennzeichnet alle Werte außerhalb des Referenzbereichs. Der Prüfarzt muss alle Ergebnisse außerhalb des Referenzbereichs bewerten. Bevor der Prüfarzt mit der Studie beginnt, müssen die Laborreferenzbereiche in der Studienakte des Prüfarztes verfügbar sein. Die Ergebnisse des Sicherheitslabors werden in die Studiendatenbank aufgenommen. Die Datenverwaltung liegt in der Verantwortung des Profil Instituts für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss Deutschland.

Die Ziele der Überwachungsverfahren bestehen darin, sicherzustellen, dass (i) die Sicherheit und die Rechte der Studienteilnehmer respektiert werden, (ii) dass genaue, gültige und vollständige Daten erhoben werden und (iii) dass die Studie in Übereinstimmung mit dem durchgeführt wird Studienprotokoll, die Grundsätze der GCP und die lokale Gesetzgebung.

Der Monitor muss direkten Zugriff auf die Trial Investigator File und Quelldokumente (Originaldokumente, Daten und Aufzeichnungen) erhalten. Der direkte Zugang umfasst die Erlaubnis, alle Aufzeichnungen und Berichte zu untersuchen, zu analysieren, zu verifizieren und zu reproduzieren, die für die Bewertung der klinischen Studie wichtig sind.

Zu den zentralen Aufgaben des Monitors gehören die Überprüfung des Vorliegens einer Einwilligungserklärung, die Einhaltung der Ein-/Ausschlusskriterien, die Dokumentation von SUEs sowie die Erfassung aller Sicherheits- und Wirksamkeitsvariablen. Der Monitor bestätigt auch die Vollständigkeit der Patientenakten, die Einhaltung des Protokolls und den Fortschritt bei der Patientenrekrutierung.

Die statistische Auswertung erfolgt durch das Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Deutschland. Die statistische Planung und Durchführung von Analysen der Daten aus dieser Studie folgt den Grundsätzen, die in den relevanten ICH-Richtlinien und den biostatistischen Standardarbeitsanweisungen (SOPs) des Sponsors definiert sind. Alle statistischen Analysen werden mit SAS® (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, Vereinigte Staaten von Amerika [USA]), Version 9.3 oder höher, durchgeführt.

Mangels vorhandener Daten zur konfirmatorischen Berechnung der Stichprobengröße ist die Studie als explorative Proof-of-Mechanism-Studie mit experimentellem Bewertungsaufbau angelegt. Alle gewonnenen Ergebnisse werden gleichermaßen streng explorativ behandelt. Die aus der Studie gewonnenen Daten dienen der Erstellung von Thesen und dem Design möglicher konfirmatorischer Studien.

Sowohl Dapagliflozin als auch Saxagliptin sind für die Behandlung von T2DM bei erwachsenen männlichen und weiblichen Patienten zugelassen. Da darüber hinaus nicht erwartet wird, dass sich die Wirkungen der beiden Medikamente auf die Endpunktmessungen zwischen männlichen und weiblichen Probanden mit T2DM unterscheiden, ist für diese Studie keine spezifische Geschlechtsverteilung geplant.

Basierend auf einer früheren Studie mit zwölf Patienten mit T2DM, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, hat eine Gruppengröße von 12 Patienten in jeder Gruppe eine Power von 80 %, um einen Unterschied auf einem Signifikanzniveau von 0,05 (zweiseitig) zu erkennen.

Bevor Daten für die statistische Analyse freigegeben werden, findet eine verblindete Überprüfung aller Daten statt, um Protokollabweichungen zu identifizieren, die möglicherweise die Ergebnisse beeinflussen können. Diese Überprüfung wird durchgeführt, ohne offenzulegen, welchem ​​Versuchsprodukt die Probanden zugeordnet sind. Die Verblindung der Versuchsprodukte wird für alle an der Zuordnung der Probanden zu den Analysesets beteiligten Personen bis zur Freigabe der Daten für die statistische Auswertung aufrechterhalten. Darüber hinaus werden Ausreißer durch Datenprüfung gemäß ICH-E9 unter Verwendung einer gefälschten Randomisierung identifiziert. Darüber hinaus werden Protokollabweichungen identifiziert, die möglicherweise die Ergebnisse beeinflussen können, und es wird bewertet, ob Probanden und/oder Daten von der Analyse ausgeschlossen werden sollten.

Die von den Analysesätzen ausgeschlossenen Probanden und Beobachtungen sowie der Grund dafür werden im Bericht über die klinische Prüfung beschrieben.

Alle verfügbaren Daten werden in Datenlisten und Tabellen aufgenommen. Im Allgemeinen wird keine Imputation von Werten für fehlende Daten durchgeführt.

Im Allgemeinen werden metrische Variablen und abgeleitete Parameter unter Verwendung deskriptiver zusammenfassender Statistiken dargestellt, einschließlich arithmetischer Mittel, Median, Minimum, Maximum und Standardabweichungen. Kategoriale Variablen werden anhand deskriptiver zusammenfassender Statistiken dargestellt, einschließlich der Anzahl der Patienten und Prozentsätze. Die Prozentsätze der Patienten basieren auf nicht fehlenden Werten.

Zusätzlich werden für alle Wirksamkeitsvariablen sowie die abgeleiteten Parameter auch die geometrischen Mittel und Variationskoeffizienten dargestellt.

Es werden auch beschreibende Zusammenfassungen präsentiert. Sofern nicht anders angegeben, werden alle formalen Tests auf dem zweiseitigen Signifikanzniveau von 5 % durchgeführt. Es wird keine Alpha-Anpassung vorgenommen. Alle Analysen zu primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkten werden explorativ interpretiert.

Um den Dapagliflozin-korrigierten Behandlungseffekt zu untersuchen, wird die Bewertung der Veränderung der inkrementellen AUCGluc270-390min/AUCIns270-390min von Visite 3 zu Visite 4 unter Verwendung einer Kovarianzanalyse (ANOVA) mit Veränderung der inkrementellen AUCGluc270-390min/AUCIns270-390min durchgeführt als Reaktion, Behandlung als fester Effekt und Ausgangswert (Besuch 2) als Kovariate. Aus diesem Modell werden die Mittel der kleinsten Quadrate der Änderung von Besuch 3 bis Besuch 4 und 95 %-Konfidenzintervalle für diese Änderungen berechnet. Darüber hinaus wird die Schätzung des Placebo-korrigierten Behandlungseffekts (Unterschied des Mittelwerts der kleinsten Quadrate der Änderungen von Besuch 3 zu Besuch 4 zwischen Saxagliptin und Placebo) und das entsprechende 95 %-Konfidenzintervall berechnet.

Wenn die Daten homogen oder nicht normalverteilt sind und nicht erfolgreich transformiert werden können, wird die Analyse mit nicht-parametrischer Technik unter Verwendung des Wilcoxon-Vorzeichen-Rang-Tests für Vergleiche innerhalb der Behandlung und des Wilcoxon-Rangsummentests für Vergleiche zwischen Behandlungen basierend auf einem zweiseitigen durchgeführt Alpha-Niveau von 0,05. Zusätzlich wird die Schätzung von Hodges und Lehmann und das entsprechende 95% nicht-parametrische Konfidenzintervall angezeigt.

Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte, die aus der hyperglykämischen Clamp-Phase basierend auf inkrementellen AUCs abgeleitet werden, werden wie für den primären Endpunkt beschrieben berechnet.

Alle UEs, die in den CRF eingetragen werden (alle UEs seit Erstgabe), werden kodiert. Alle UEs werden durch individuelle Auflistungen und Häufigkeitstabellen präsentiert, die nach Körpersystem und bevorzugten Begriffen aufgeschlüsselt sind, wie sie vom Medical Dictionary for Regulatory Activity zugewiesen werden, soweit angemessen. Separate Tabellen für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, nach Schweregrad sowie nach Beziehung zur Studienmedikation, werden zur Verfügung gestellt.