Saksagliptin i kombinasjon med dapagliflozin - Effekter på øycellefunksjon

Liste over forkortelser AE Bivirkning ALT Alaninaminotransferase ANOVA Variansanalyse APTT Aktivert partiell tromboplastintid AST Aspartataminotransferase AUCiner Areal under seruminsulinkonsentrasjonstidskurve BMI Kroppsmasseindeks CRF Kasusrapportskjema CTA Klinisk forsøksperson EKG Første gang elektrokardiogrambesøk FCPV God klinisk praksis GIR Glukoseinfusjonshastighet GIRmax Maksimal glukoseinfusjonshastighet HbA1C N-(1-deoksy)-fruktosyl-hemoglobin HBsAg Hepatitt B overflateantigen HIV Humant immunsviktvirus ICH Internasjonal konferanse om harmonisering IEC Uavhengig etikkkomité INR Internasjonalt normalisert forhold IRB Institusjonell vurderingsråd IU Internasjonal enhet i.v. Intravenøs(ly) LSFV Siste emne første besøk LSLV Siste emne siste besøk MedDRA Medical Dictionary of Regulatory Activities OAD Oral antidiabetisk medikament q.d. daglig SAE Alvorlig uønsket hendelse SAP Statistisk analyseplan s.c. Subkutan(ly) SMPG selvmålt plasmaglukose SOP Standard operasjonsprosedyre WHO-DDE Verdens helseorganisasjon Drug Dictionary Enhanced

Under fysiologiske forhold holdes blodsukkeret innenfor et smalt område av komplekse interaksjoner mellom flere signalveier. I denne sammenhengen er finjustering av alfa- og betacelleaktivitet grunnleggende for å unngå overdreven metabolske ekskursjoner. Patogenesen til type 2 diabetes mellitus (T2DM) er drevet av insulinresistens, etterfulgt av en økende ubalanse mellom alfa- og betacelleaktivitet som er preget av relativ insulinmangel og økt glukagonsekresjon, spesielt i postprandial tilstand.

Individuell tilrettelegging av komplementære antidiabetika i eskaleringen av farmakologisk intervensjon ved T2DM er en stor utfordring. Det er et betydelig behov for å gi en vitenskapelig begrunnelse for den beste effektive kombinasjonen av antidiabetiske legemidler med hensyn til deres styrke for å adressere ulike aspekter i patofysiologien til T2DM. Derfor anser studier som evaluerer potensielle synergistiske og/eller komplementære effekter av farmakologiske intervensjoner i T2DM som avgjørende.

Denne studien tar sikte på å evaluere effekten av DPP-IV-hemmeren saksagliptin (sammenlignet med placebo) i tillegg til SGLT-2-hemmeren dapagliflozin på insulinresistens, pankreas alfa- og betacellefunksjon.

Trippelbehandling med metformin, SGLT-2-hemmere og DPP-IV-hemmere har vist seg å være effektiv og trygg i flere studier og har blitt godkjent for behandling av T2DM av European Medical Agency. Derfor vil forsøkspersoner med T2DM på stabil metforminbakgrunnsterapi bli registrert i denne studien.

Dette er et enkeltsenter, fase IV, prospektiv, placebokontrollert, utforskende, bevis-av-mekanisme-studie.

Dette er en to-trinns behandlingsstudie med en første åpen og en andre randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert behandlingsfase. I behandlingsfase 1 (TP1, 30±4 dager), vil 26 pasienter få dapagliflozin 10 mg én gang daglig som tillegg til deres eksisterende metformin monoterapi. Deretter, i behandlingsfase 2 (TP2, 30±4 dager), vil forsøkspersonene randomiseres til ytterligere saksagliptin 5 mg eller tilsvarende placebobehandling i forholdet 1:1. Forsøkspersoner vil deretter gjennomgå begge behandlingsfasene, og endepunktsvurderinger vil bli utført i begynnelsen og slutten av hver behandlingsfase ved besøk 2, 3 og 4. Tildeling av behandlingstildeling vil finne sted på undersøkelsesstedet. Den totale studietiden for et emne vil være mellom 64 og 84 dager.

Bruken av en kombinert euglykemisk-hyperinsulinemisk og hyperglykemisk glukoseklemmeprotokoll er valgt for å vurdere parametere for insulinresistens samt alfa- og betacellefunksjon under høyt standardiserte forhold innenfor en liten studiepopulasjon.

Opplærte medlemmer av personalet vil utføre alle administrasjoner av IMP på det kliniske stedet. Legemiddelansvar vil bli utført fra besøk 2 til besøk 4 basert på fagdagbøker og returnert studiemedisin.

Når etterforskeren noterer et avvik, bør sponsoren og/eller monitoren informeres og implikasjonene av avviket må gjennomgås og diskuteres. Avviket skal dokumenteres, og forklare årsaken til avviket (grunnårsaksanalyse), tiltak som er iverksatt og avvikets innvirkning på forsøkspersonen(e) og/eller forsøket. Sikkerhetslaboratoriet vil utføre en første sjekk av verdiene deres for sikkerhetsparametere og flagge eventuelle verdier utenfor referanseområdet. Etterforskeren må evaluere alle resultater utenfor referanseområdet. Før etterforskeren starter forsøket, må laboratoriereferanseområdene være tilgjengelige i etterforskerens prøvefil. Resultatene levert av sikkerhetslaboratoriet vil være en del av prøvedatabasen. Databehandling er ansvaret til Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss Tyskland.

Målet med overvåkingsprosedyrene er å sikre at (i) sikkerheten og rettighetene til forsøkspersonene respekteres, (ii) at nøyaktige, gyldige og fullstendige data samles inn, og (iii) at forsøket gjennomføres i samsvar med prøveprotokoll, prinsippene for GCP og lokal lovgivning.

Monitoren må gis direkte tilgang til Trial Investigator File og kildedokumenter (originaldokumenter, data og poster). Direkte tilgang inkluderer tillatelse til å undersøke, analysere, verifisere og reprodusere alle poster og rapporter som er viktige for evalueringen av den kliniske studien.

Nøkkeloppgavene til monitoren inkluderer å verifisere tilstedeværelsen av informert samtykke, overholdelse av inkluderings-/eksklusjonskriteriene, dokumentasjon av SAE og registrering av alle sikkerhets- og effektvariabler. Monitoren vil også bekrefte fullstendigheten av pasientjournaler, overholdelse av protokollen og fremdriften i emneregistrering.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Tyskland, vil være ansvarlig for den statistiske analysen. Den statistiske planleggingen og gjennomføringen av analyser av dataene fra denne studien vil følge prinsippene definert i relevante ICH-retningslinjer og sponsorens biostatistiske standard operasjonsprosedyrer (SOPs). Alle statistiske analyser vil bli utført med SAS® (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, USA [USA]), versjon 9.3 eller senere.

På grunn av mangelen på eksisterende data for bekreftende prøvestørrelsesberegning, er studien utformet som en eksplorativ bevis-på-mekanisme-studie med et eksperimentelt vurderingsoppsett. Alle oppnådde resultater vil bli håndtert med lik vekt i strengt utforskende forstand. Dataene innhentet fra studien vil tjene til formålet med generering av avhandlinger og utforming av potensielle bekreftende studier.

Dapagliflozin samt Saxagliptin er godkjent for behandling av T2DM hos voksne mannlige og kvinnelige pasienter. Fordi det dessuten ikke forventes at effekten av noen av legemidlene på endepunktmålene vil variere mellom mannlige og kvinnelige forsøkspersoner med T2DM, er det ikke planlagt en spesifikk kjønnsfordeling for denne studien.

Basert på en tidligere studie med tolv pasienter med T2DM-behandling med dapagliflozin, har en gruppestørrelse på 12 pasienter i hver gruppe en kraft på 80 % til å oppdage en forskjell ved et signifikansnivå på 0,05 (to-tailed).

Før data frigis for statistisk analyse, vil en blindet gjennomgang av alle data finne sted for å identifisere protokollavvik som potensielt kan påvirke resultatene. Denne gjennomgangen vil bli utført uten å avsløre hvilket prøveprodukt forsøkspersonene er tildelt. Blindingen av prøveproduktene vil opprettholdes for alle som er involvert i å tildele forsøkspersoner til analysesettene inntil data er frigitt for statistisk analyse. Videre vil avvikere bli identifisert ved datagjennomgang i henhold til ICH-E9, ved bruk av en falsk randomisering. I tillegg vil protokollavvik, som potensielt kan påvirke resultatene, identifiseres og det vil bli evaluert om forsøkspersoner og/eller data bør ekskluderes fra analysen.

Forsøkene og observasjonene som er ekskludert fra analysesett, og årsaken til dette, vil bli beskrevet i den kliniske utprøvingsrapporten.

Alle tilgjengelige data vil bli inkludert i dataoppføringer og tabeller. Generelt vil ingen imputering av verdier for manglende data bli utført.

Generelt vil metriske variabler og avledede parametere presenteres ved hjelp av beskrivende sammendragsstatistikk inkludert aritmetiske gjennomsnitt, median, minimum, maksimum og standardavvik. Kategoriske variabler vil bli presentert ved hjelp av beskrivende sammendragsstatistikk inkludert antall pasienter og prosenter. Prosentandeler av pasienter vil være basert på verdier som ikke mangler.

I tillegg vil de geometriske middelverdiene og variasjonskoeffisientene bli presentert for alle effektivitetsvariabler så vel som de avledede parameterne.

Det vil også bli presentert beskrivende sammendrag. Med mindre annet er oppgitt, vil alle formelle tester bli utført på det tosidige 5 % signifikansnivået. Ingen alfajustering vil bli utført. Alle analyser på primære og sekundære effektendepunkter vil bli tolket på en eksplorativ måte.

For å undersøke den dapagliflozin-korrigerte behandlingseffekten, vil evalueringen av endringen fra besøk 3 til besøk 4 i inkrementell AUCGluc270-390min / AUCIns270-390min utføres ved å bruke analyse av kovarians (ANOVA) med endring i inkrementell AUCGluc270-390min / AUCluc270-390min / AUCIns270-390min. som respons, behandling som fast effekt og baseline (besøk 2) verdi som kovariat. Fra denne modellen vil minste kvadratiske middel for endring fra besøk 3 til besøk 4 og 95 % konfidensintervaller for disse endringene bli beregnet. I tillegg vil estimat av den placebokorrigerte behandlingseffekten (forskjellen mellom minste kvadratiske gjennomsnitt av besøk 3 til besøk 4 endringer mellom saksagliptin og placebo) og tilsvarende 95 % konfidensintervall beregnes.

Hvis dataene er homogene eller ikke normalfordelt og ikke kan transformeres vellykket, vil analysen utføres med ikke-parametrisk teknikk ved bruk av Wilcoxon Signed Rank Test for innen behandlingssammenlikninger og Wilcoxon Rank-Sum Test for mellom behandlingssammenlikninger basert på en tosidig alfanivå på 0,05. I tillegg vil estimatet av Hodges og Lehmann og det tilsvarende 95 % ikke-parametriske konfidensintervallet vises.

De sekundære effektendepunktene avledet fra den hyperglykemiske klemfasen basert på inkrementelle AUC-er vil bli beregnet som beskrevet for det primære endepunktet.

Alle AE-er som vil bli lagt inn i CRF (alle AE-er siden første dosering) vil bli kodet. Alle AEer vil bli presentert av individuelle lister og frekvenstabeller brutt ned etter kroppssystem og foretrukne termer som tildelt av Medical Dictionary for Regulatory Activity, etter behov. Separate tabeller for alvorlige uønskede hendelser, etter alvorlighetsgrad, samt etter forhold til utprøvde medisiner, vil bli gitt.