Saxagliptin v kombinaci s dapagliflozinem - Účinky na funkci buněk ostrůvků

Seznam zkratek AE Nežádoucí příhoda ALT Alaninaminotransferáza ANOVA Analýza rozptylu APTT Aktivovaný parciální tromboplastinový čas AST Aspartátaminotransferáza AUCins Plocha pod časovou křivkou koncentrace inzulínu v séru BMI Index tělesné hmotnosti CRF Formulář kazuistiky CTA Přihláška klinické studie EKG Elektrokardiogram FSFV První návštěva subjektu GCP Správná klinická praxe GIR Rychlost infuze glukózy GIRmax Maximální rychlost infuze glukózy HbA1C N-(1-deoxy)-fruktosyl-hemoglobin HBsAg Povrchový antigen hepatitidy B HIV Virus lidské imunodeficience ICH Mezinárodní konference o harmonizaci IEC Nezávislá etická komise INR Mezinárodní normalizovaný poměr IRB Institucionální kontrolní komise IU Mezinárodní jednotka i.v. Intravenózní(ly) LSFV Poslední první návštěva subjektu LSLV Poslední poslední návštěva subjektu MedDRA Medical Dictionary of Regulatory Activities OAD Perorální antidiabetikum q.d. denně SAE Závažná nežádoucí příhoda SAP Plán statistické analýzy s.c. Subkutánně (ly) SMPG samoměřená plazmatická glukóza SOP Standardní operační postup WHO-DDE Světová zdravotnická organizace Drug Dictionary Enhanced

Za fyziologických podmínek je hladina glukózy v krvi udržována v úzkém rozmezí komplexními interakcemi několika signálních drah. V této souvislosti je nezbytné jemné doladění aktivity alfa- a beta buněk, aby se zabránilo nadměrným metabolickým exkurzím. Patogeneze diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je řízena inzulinovou rezistencí, následovanou rostoucí nerovnováhou mezi alfa a beta buněčnou aktivitou, která je charakterizována relativním nedostatkem inzulinu a zvýšenou sekrecí glukagonu zejména v postprandiálním stavu.

Individuální uspořádání komplementárních antidiabetik při eskalaci farmakologické intervence u T2DM je velkou výzvou. Existuje podstatná potřeba poskytnout vědecké zdůvodnění nejúčinnější kombinace antidiabetických léčiv s ohledem na jejich schopnost řešit různé aspekty patofyziologie T2DM. Proto studie hodnotící potenciální synergické a/nebo komplementární účinky farmakologických intervencí u T2DM považují za nezbytné.

Tato studie si klade za cíl vyhodnotit účinek inhibitoru DPP-IV saxagliptinu (ve srovnání s placebem) spolu s inhibitorem SGLT-2 dapagliflozinem na inzulínovou rezistenci, funkci alfa a beta buněk pankreatu.

V několika studiích se ukázalo, že trojitá terapie metforminem, inhibitory SGLT-2 a inhibitory DPP-IV je účinná a bezpečná a byla schválena pro léčbu T2DM Evropskou lékařskou agenturou. Proto budou do této studie zařazeni jedinci s T2DM na stabilní základní terapii metforminem.

Toto je jediné centrum, fáze IV, prospektivní, placebem kontrolovaná, explorativní studie s důkazem mechanismu.

Jedná se o dvoustupňovou léčebnou studii s první otevřenou a druhou randomizovanou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou léčebnou fází. V léčebné fázi 1 (TP1, 30±4 dny) bude 26 subjektů dostávat dapagliflozin 10 mg jednou denně jako přídavek k jejich již existující monoterapii metforminem. Poté, v léčebné fázi 2 (TP2, 30±4 dny), budou subjekty randomizovány k další léčbě saxagliptinem 5 mg nebo odpovídajícím placebem v poměru 1:1. Pokusné subjekty následně podstoupí obě léčebné fáze a na začátku a na konci každé léčebné fáze se při návštěvách 2, 3 a 4 provede hodnocení koncového bodu. Celková doba trvání studie pro subjekt bude mezi 64 až 84 dny.

Použití kombinovaného euglykemicko-hyperinzulinemického a hyperglykemického glukózového clampu je zvoleno za účelem posouzení parametrů inzulinové rezistence a také funkce alfa- a beta-buněk za vysoce standardizovaných podmínek v rámci malé studované populace.

Vyškolení zaměstnanci budou provádět všechny aplikace IMP na klinickém pracovišti. Odpovědnost za léky bude prováděna od návštěvy 2 do návštěvy 4 na základě deníků subjektu a vráceného studijního léku.

Kdykoli zkoušející zaznamená odchylku, měl by být informován sponzor a/nebo monitor a důsledky odchylky musí být přezkoumány a prodiskutovány. Odchylka musí být zdokumentována s vysvětlením důvodu odchylky (analýza hlavní příčiny), přijatá opatření a dopad odchylky na subjekt (subjekty) a/nebo pokus. Bezpečnostní laboratoř provede první kontrolu jejich hodnot bezpečnostních parametrů a označí všechny hodnoty mimo referenční rozsah. Zkoušející musí vyhodnotit všechny výsledky mimo referenční rozsah. Než zkoušející zahájí studii, musí být v souboru zkoušejícího studie k dispozici laboratorní referenční rozsahy. Výsledky poskytnuté bezpečnostní laboratoří budou součástí zkušební databáze. Za správu dat odpovídá Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss Německo.

Cílem monitorovacích postupů je zajistit, aby (i) byla respektována bezpečnost a práva subjektů hodnocení, (ii) aby byly shromažďovány přesné, platné a úplné údaje a (iii) aby hodnocení bylo prováděno v souladu s zkušební protokol, zásady GCP a místní legislativa.

Monitorující osoba musí mít přímý přístup ke složce Trial Investigator File a zdrojovým dokumentům (původním dokumentům, datům a záznamům). Přímý přístup zahrnuje povolení zkoumat, analyzovat, ověřovat a reprodukovat jakékoli záznamy a zprávy, které jsou důležité pro hodnocení klinického hodnocení.

Mezi klíčové úkoly monitoru patří ověření přítomnosti informovaného souhlasu, dodržování kritérií pro zařazení/vyloučení, dokumentace závažných nežádoucích účinků a zaznamenávání všech proměnných bezpečnosti a účinnosti. Monitor také potvrdí úplnost záznamů o pacientech, dodržování protokolu a postup v zařazování subjektů.

Za statistickou analýzu bude odpovědný Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Německo. Statistické plánování a provádění analýz dat z této studie se bude řídit principy definovanými v příslušných pokynech ICH a standardních biostatistických operačních postupech sponzora (SOP). Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí SAS® (SAS Institute Inc., Cary, Severní Karolína, Spojené státy americké [USA]), verze 9.3 nebo novější.

Vzhledem k nedostatku existujících dat pro konfirmační výpočet velikosti vzorku je studie navržena jako průzkumná studie prokazující mechanismus s experimentálním hodnocením. Se všemi získanými výsledky bude nakládáno se stejným důrazem v přísně průzkumném smyslu. Data získaná ze studie budou sloužit pro účely generování tezí a navrhování potenciálních konfirmačních studií.

Dapagliflozin i saxagliptin byly schváleny pro léčbu T2DM u dospělých pacientů mužského a ženského pohlaví. Vzhledem k tomu, že se navíc neočekává, že by se účinky kteréhokoli léku na ukazatele koncového bodu mezi muži a ženami s T2DM lišily, není pro tuto studii plánováno specifické rozdělení podle pohlaví.

Na základě předchozí studie u dvanácti pacientů s T2DM léčbou dapagliflozinem má velikost skupiny 12 pacientů v každé skupině 80% schopnost detekovat rozdíl na hladině významnosti 0,05 (dvoustranné).

Před uvolněním dat pro statistickou analýzu proběhne slepá kontrola všech dat, aby se identifikovaly odchylky protokolu, které mohou potenciálně ovlivnit výsledky. Tato kontrola bude provedena bez odhalení, ke kterému zkušebnímu produktu jsou subjekty přiřazeny. Zaslepení zkušebních produktů bude zachováno pro každého, kdo se podílí na přidělování subjektů do analytických sad, dokud nebudou data uvolněna pro statistickou analýzu. Kromě toho budou odlehlé hodnoty identifikovány přezkumem dat podle ICH-E9 pomocí falešné randomizace. Kromě toho budou identifikovány odchylky protokolu, které mohou potenciálně ovlivnit výsledky, a bude vyhodnoceno, zda by subjekty a/nebo data měly být z analýzy vyloučeny.

Subjekty a pozorování vyloučené z analytických souborů a důvod pro to budou popsány ve zprávě o klinické studii.

Všechna dostupná data budou zahrnuta ve výpisech dat a tabulkách. Obecně nebude prováděn žádný imputace hodnot pro chybějící data.

Obecně budou metrické proměnné a odvozené parametry prezentovány pomocí popisné souhrnné statistiky včetně aritmetických průměrů, mediánu, minima, maxima a standardních odchylek. Kategoriální proměnné budou prezentovány pomocí popisné souhrnné statistiky včetně počtu pacientů a procent. Procenta pacientů budou vycházet z chybějících hodnot.

Kromě toho budou pro všechny proměnné účinnosti a také odvozené parametry uvedeny geometrické průměry a variační koeficienty.

Budou také prezentovány popisné souhrny. Pokud není uvedeno jinak, všechny formální testy budou prováděny na oboustranné 5% hladině významnosti. Nebude provedena žádná úprava alfa. Všechny analýzy primárních a sekundárních koncových bodů účinnosti budou interpretovány průzkumným způsobem.

Za účelem prozkoumání účinku léčby korigovaného dapagliflozinem bude provedeno vyhodnocení změny z návštěvy 3 na návštěvu 4 v přírůstkovém AUCGluc270-390min / AUCIns270-390min pomocí analýzy kovariance (ANOVA) se změnou v přírůstkovém AUCGluc270-390min / AUCIn jako odpověď, léčba jako fixní účinek a výchozí hodnota (návštěva 2) jako kovariát. Z tohoto modelu budou vypočteny střední hodnoty změn od návštěvy 3 do návštěvy 4 a 95% intervaly spolehlivosti pro tyto změny. Kromě toho bude vypočítán odhad účinku léčby korigovaný na placebo (rozdíl nejmenších čtverců mezi změnami z návštěvy 3 a návštěvy 4 mezi saxagliptinem a placebem) a odpovídající 95% interval spolehlivosti.

Pokud jsou data homogenní nebo nejsou normálně distribuována a nelze je úspěšně transformovat, bude analýza provedena neparametrickou technikou s použitím Wilcoxon Signed Rank Test pro srovnání v rámci léčby a Wilcoxon Rank-Sum Test pro srovnání mezi ošetřeními na základě oboustranného hladina alfa 0,05. Kromě toho bude ukázán odhad Hodgese a Lehmanna a odpovídající 95% neparametrický interval spolehlivosti.

Sekundární koncové body účinnosti odvozené z fáze hyperglykemického clampu na základě přírůstkových AUC budou vypočteny tak, jak je popsáno pro primární koncový bod.

Všechny AE, které budou vloženy do CRF (všechny AE od prvního dávkování), budou kódovány. Všechny nežádoucí účinky budou prezentovány v jednotlivých seznamech a tabulkách četností rozdělených podle tělesného systému a preferovaných termínů, jak jsou přiřazeny Lékařským slovníkem pro regulační činnost, podle potřeby. Budou poskytnuty samostatné tabulky pro závažné nežádoucí příhody podle závažnosti a také podle vztahu ke zkoušené medikaci.