Saxagliptine in combinatie met Dapagliflozine - Effecten op eilandcelfunctie

Lijst met afkortingen AE Bijwerking ALT Alanineaminotransferase ANOVA Variantieanalyse APTT Geactiveerde partiële tromboplastinetijd AST Aspartaataminotransferase AUCins Gebied onder de seruminsulineconcentratietijdcurve BMI Body mass index CRF Casusrapportformulier CTA Toepassing klinische proef ECG Elektrocardiogram FSFV Eerste proefpersoon eerste bezoek GCP Goede klinische praktijken GIR Glucose-infusiesnelheid GIRmax Maximale glucose-infusiesnelheid HbA1C N-(1-deoxy)-fructosyl-hemoglobine HBsAg Hepatitis B-oppervlakteantigeen HIV Humaan immunodeficiëntievirus ICH Internationale conferentie over harmonisatie IEC Onafhankelijke ethische commissie INR Internationale genormaliseerde ratio IRB Institutional review board IU Internationale eenheid i.v. Intraveneus(ly) LSFV Laatste proefpersoon eerste bezoek LSLV Laatste proefpersoon laatste bezoek MedDRA Medical Dictionary of Regulatory Activities OAD Oraal antidiabeticum q.d. dagelijks SAE Ernstig ongewenst voorval SAP Statistisch analyseplan s.c. Subcutaan(ly) SMPG zelf gemeten plasmaglucose SOP Standaard werkwijze WHO-DDE World Health Organization Drug Dictionary Enhanced

Onder fysiologische omstandigheden wordt bloedglucose binnen een nauw bereik gehouden door complexe interacties van verschillende signaalroutes. In deze context is het fijn afstemmen van alfa- en bètacelactiviteit van fundamenteel belang om overmatige metabole excursies te voorkomen. De pathogenese van diabetes mellitus type 2 (T2DM) wordt aangedreven door insulineresistentie, gevolgd door een toenemende onbalans tussen alfa- en bètacelactiviteit die wordt gekenmerkt door relatieve insulinedeficiëntie en verhoogde glucagonsecretie, vooral in de postprandiale toestand.

Individuele regeling van complementaire antidiabetica bij de escalatie van farmacologische interventie bij T2DM is een grote uitdaging. Er is een substantiële behoefte aan een wetenschappelijke onderbouwing van de best effectieve combinatie van antidiabetica met betrekking tot hun vermogen om verschillende aspecten van de pathofysiologie van T2DM aan te pakken. Daarom worden studies die potentiële synergetische en/of complementaire effecten van farmacologische interventies bij T2DM evalueren, noodzakelijk geacht.

Deze studie heeft tot doel het effect te evalueren van de DPP-IV-remmer saxagliptine (in vergelijking met placebo) naast de SGLT-2-remmer dapagliflozine op de insulineresistentie, alfa- en bètacelfunctie van de alvleesklier.

Drievoudige therapie met metformine, SGLT-2-remmers en DPP-IV-remmers is in verschillende onderzoeken werkzaam en veilig gebleken en is door de European Medical Agency goedgekeurd voor de behandeling van T2DM. Daarom zullen proefpersonen met T2DM die een stabiele achtergrondtherapie met metformine krijgen in deze studie worden opgenomen.

Dit is een fase IV, prospectief, placebogecontroleerd, verkennend, proof-of-mechanism-onderzoek in één centrum.

Dit is een behandelingsonderzoek in twee stappen met een eerste open-label en een tweede gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde behandelingsfase. In behandelingsfase 1 (TP1, 30 ± 4 dagen) zullen 26 proefpersonen dapagliflozine 10 mg eenmaal daags krijgen als aanvulling op hun reeds bestaande metformine-monotherapie. Daarna, in behandelingsfase 2 (TP2, 30 ± 4 dagen), zullen proefpersonen worden gerandomiseerd naar aanvullende saxagliptine 5 mg of overeenkomstige placebobehandeling in een verhouding van 1:1. Proefpersonen zullen vervolgens beide behandelingsfasen ondergaan, en eindpuntbeoordelingen zullen worden uitgevoerd aan het begin en einde van elke behandelingsfase op Bezoeken 2, 3 en 4. Toewijzing van behandelingstoewijzing vindt plaats op de onderzoekslocatie. De totale studieduur voor een onderwerp zal tussen de 64 en 84 dagen zijn.

Het gebruik van een gecombineerd euglykemisch-hyperinsulinemisch en hyperglykemisch glucoseklemprotocol is gekozen om parameters van insulineresistentie en alfa- en bètacelfunctie te beoordelen onder sterk gestandaardiseerde omstandigheden binnen een kleine onderzoekspopulatie.

Getrainde personeelsleden voeren alle administraties van het IMP op de klinische site uit. Geneesmiddelverantwoording zal worden uitgevoerd van bezoek 2 tot bezoek 4 op basis van de dagboeken van de proefpersoon en de geretourneerde onderzoeksmedicatie.

Telkens wanneer een afwijking wordt opgemerkt door de onderzoeker, moet de sponsor en/of monitor worden geïnformeerd en moeten de implicaties van de afwijking worden beoordeeld en besproken. De afwijking moet worden gedocumenteerd, met uitleg over de reden voor de afwijking (analyse van de oorzaak), de ondernomen acties en de impact van de afwijking op de proefpersoon(ken) en/of het onderzoek. Het veiligheidslaboratorium zal een eerste controle uitvoeren op hun waarden voor veiligheidsparameters en eventuele waarden buiten het referentiebereik markeren. De onderzoeker moet alle resultaten buiten het referentiebereik beoordelen. Voordat de onderzoeker het onderzoek start, moeten de laboratoriumreferentiebereiken beschikbaar zijn in het onderzoeksdossier van de onderzoeker. De resultaten van het veiligheidslaboratorium zullen deel uitmaken van de proefdatabase. Gegevensbeheer is de verantwoordelijkheid van Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss Duitsland.

De doelstellingen van de monitoringprocedures zijn ervoor te zorgen dat (i) de veiligheid en rechten van de proefpersonen worden gerespecteerd, (ii) dat nauwkeurige, geldige en volledige gegevens worden verzameld, en (iii) dat de studie wordt uitgevoerd in overeenstemming met de proefprotocol, de principes van GCP en lokale wetgeving.

De waarnemer moet rechtstreeks toegang krijgen tot het Trial Investigator File en de brondocumenten (originele documenten, gegevens en dossiers). Rechtstreekse toegang omvat toestemming voor het onderzoeken, analyseren, verifiëren en reproduceren van dossier(s) en rapport(en) die belangrijk zijn voor de evaluatie van de klinische proef.

De belangrijkste taken van de monitor zijn onder meer het verifiëren van de aanwezigheid van geïnformeerde toestemming, het naleven van de opname-/uitsluitingscriteria, de documentatie van SAE's en het vastleggen van alle veiligheids- en werkzaamheidsvariabelen. De monitor bevestigt ook de volledigheid van de patiëntendossiers, de naleving van het protocol en de voortgang van de inschrijving van de patiënt.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Duitsland, zal verantwoordelijk zijn voor de statistische analyse. De statistische planning en uitvoering van analyses van de gegevens van dit onderzoek zullen de principes volgen die zijn gedefinieerd in relevante ICH-richtlijnen en de biostatistische standaardwerkprocedures (SOP's) van de sponsor. Alle statistische analyses worden uitgevoerd met behulp van SAS® (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, Verenigde Staten van Amerika [VS]), versie 9.3 of hoger.

Bij gebrek aan bestaande gegevens voor een bevestigende berekening van de steekproefomvang, is de studie opgezet als een verkennende proof-of-mechanism-studie met een experimentele beoordelingsopstelling. Alle verkregen resultaten zullen strikt verkennend met evenveel nadruk worden behandeld. De gegevens die uit het onderzoek worden verkregen, zullen dienen voor het genereren van scripties en het opzetten van mogelijke bevestigende onderzoeken.

Dapagliflozine en Saxagliptine zijn goedgekeurd voor de behandeling van T2DM bij volwassen mannelijke en vrouwelijke patiënten. Omdat bovendien niet wordt verwacht dat de effecten van beide geneesmiddelen op de eindpuntmetingen zullen verschillen tussen mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met T2DM, is een specifieke geslachtsverdeling voor deze studie niet gepland.

Op basis van een eerdere studie bij twaalf patiënten met T2DM-behandeling met dapagliflozine, heeft een groepsgrootte van 12 patiënten in elke groep een power van 80% om een ​​verschil te detecteren bij een significantieniveau van 0,05 (tweezijdig).

Voordat gegevens worden vrijgegeven voor statistische analyse, vindt er een geblindeerde beoordeling van alle gegevens plaats om protocolafwijkingen te identificeren die de resultaten mogelijk kunnen beïnvloeden. Deze beoordeling wordt uitgevoerd zonder bekend te maken aan welk proefproduct de proefpersonen zijn toegewezen. De blindering van de proefproducten wordt gehandhaafd voor iedereen die betrokken is bij het toewijzen van proefpersonen aan de analysesets totdat gegevens worden vrijgegeven voor statistische analyse. Bovendien zullen uitschieters worden geïdentificeerd door gegevensbeoordeling volgens ICH-E9, met behulp van een valse randomisatie. Daarnaast zullen protocolafwijkingen, die mogelijk van invloed kunnen zijn op de resultaten, worden geïdentificeerd en zal worden beoordeeld of proefpersonen en/of gegevens moeten worden uitgesloten van de analyse.

De onderwerpen en waarnemingen die zijn uitgesloten van analysesets, en de reden hiervoor, worden beschreven in het rapport van de klinische proef.

Alle beschikbare gegevens worden opgenomen in gegevenslijsten en tabellen. In het algemeen zal geen toerekening van waarden voor ontbrekende gegevens worden uitgevoerd.

Over het algemeen zullen metrische variabelen en afgeleide parameters worden gepresenteerd met behulp van beschrijvende samenvattende statistieken, waaronder rekenkundige gemiddelden, mediaan, minimum, maximum en standaarddeviaties. Categorische variabelen zullen worden gepresenteerd met behulp van beschrijvende samenvattende statistieken, waaronder het aantal patiënten en percentages. Percentages patiënten worden gebaseerd op niet-ontbrekende waarden.

Bovendien zullen voor alle werkzaamheidsvariabelen en de afgeleide parameters ook de geometrische gemiddelden en variatiecoëfficiënten worden gepresenteerd.

Er zullen ook beschrijvende samenvattingen worden gepresenteerd. Tenzij anders vermeld, worden alle formele tests uitgevoerd op het tweezijdige significantieniveau van 5%. Er vindt geen alfa-aanpassing plaats. Alle analyses op primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten zullen op verkennende wijze worden geïnterpreteerd.

Om het dapagliflozine-gecorrigeerde behandeleffect te onderzoeken, zal de evaluatie van de verandering van Bezoek 3 naar Bezoek 4 in incrementele AUCGluc270-390min / AUCIns270-390min worden uitgevoerd met behulp van analyse van covariantie (ANOVA) met verandering in incrementele AUCGluc270-390min / AUCIns270-390min als respons, behandeling als vast effect en basiswaarde (Bezoek 2) als covariabele. Op basis van dit model worden de kleinste kwadratengemiddelden van verandering van bezoek 3 naar bezoek 4 en 95%-betrouwbaarheidsintervallen voor deze veranderingen berekend. Daarnaast wordt een schatting berekend van het voor placebo gecorrigeerde behandelingseffect (verschil van het kleinste-kwadratengemiddelde van veranderingen van bezoek 3 tot bezoek 4 tussen saxagliptine en placebo) en het bijbehorende 95%-betrouwbaarheidsinterval.

Als de gegevens homogeen of niet normaal verdeeld zijn en niet met succes kunnen worden getransformeerd, wordt de analyse uitgevoerd met een niet-parametrische techniek met behulp van de Wilcoxon Signed Rank-test voor vergelijkingen binnen behandelingen en de Wilcoxon Rank-Sum-test voor vergelijkingen tussen behandelingen op basis van een tweezijdige vergelijking. alfaniveau van 0,05. Daarnaast wordt de schatting van Hodges en Lehmann en het bijbehorende 95% niet-parametrische betrouwbaarheidsinterval weergegeven.

De secundaire werkzaamheidseindpunten afgeleid van de hyperglykemische klemfase op basis van incrementele AUC's zullen worden berekend zoals beschreven voor het primaire eindpunt.

Alle bijwerkingen die in het CRF worden ingevoerd (alle bijwerkingen sinds de eerste dosering) worden gecodeerd. Alle AE's worden gepresenteerd door middel van individuele lijsten en frequentietabellen, uitgesplitst naar lichaamssysteem en voorkeurstermen zoals toegewezen door de Medical Dictionary for Regulatory Activity, waar van toepassing. Er zullen afzonderlijke tabellen worden verstrekt voor ernstige ongewenste voorvallen, zowel naar ernst als naar relatie tot onderzoeksmedicatie.