Saxagliptin in combinazione con Dapagliflozin - Effetti sulla funzione delle cellule delle isole

Elenco delle abbreviazioni AE Evento avverso ALT Alanina aminotransferasi ANOVA Analisi della varianza APTT Tempo di tromboplastina parziale attivata AST Aspartato aminotransferasi AUCins Area sotto la curva del tempo della concentrazione sierica di insulina BMI Indice di massa corporea CRF Scheda caso clinico CTA Domanda di sperimentazione clinica ECG Elettrocardiogramma FSFV Prima visita del soggetto GCP Buona pratica clinica GIR Velocità di infusione del glucosio GIRmax Velocità massima di infusione del glucosio HbA1C N-(1-desossi)-fruttosil-emoglobina HBsAg Antigene di superficie dell'epatite B HIV Virus dell'immunodeficienza umana ICH Conferenza internazionale sull'armonizzazione IEC Comitato etico indipendente INR International normalized ratio IRB Institutional review board IU Unità internazionale i.v. Endovenoso(ly) LSFV Ultimo soggetto prima visita LSLV Ultimo soggetto ultima visita Dizionario medico MedDRA delle attività di regolamentazione OAD Farmaco antidiabetico orale q.d. giornaliero SAE Evento avverso grave SAP Piano di analisi statistica s.c. Sottocutaneo(ly) SMPG glicemia plasmatica automisurata SOP Procedura operativa standard OMS-DDE Dizionario dei farmaci dell'Organizzazione mondiale della sanità Migliorato

In condizioni fisiologiche la glicemia è mantenuta entro un intervallo ristretto da complesse interazioni di diverse vie di segnalazione. In questo contesto, la messa a punto dell'attività delle cellule alfa e beta è fondamentale per evitare eccessive escursioni metaboliche. La patogenesi del diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è guidata dall'insulino-resistenza, seguita da un crescente squilibrio tra l'attività delle cellule alfa e beta che è caratterizzata da relativa carenza di insulina e aumento della secrezione di glucagone soprattutto nello stato postprandiale.

La disposizione individuale dei farmaci antidiabetici complementari nell'escalation dell'intervento farmacologico nel T2DM è una sfida importante. Vi è un sostanziale bisogno di fornire una motivazione scientifica per la migliore combinazione efficace di farmaci antidiabetici per quanto riguarda la loro potenza per affrontare diversi aspetti della fisiopatologia del T2DM. Pertanto, gli studi che valutano i potenziali effetti sinergici e/o complementari degli interventi farmacologici nel T2DM ritengono imperativi.

Questo studio mira a valutare l'effetto dell'inibitore DPP-IV saxagliptin (rispetto al placebo) in aggiunta all'inibitore SGLT-2 dapagliflozin sulla resistenza all'insulina, alfa pancreatica e funzione delle cellule beta.

La tripla terapia con metformina, inibitori SGLT-2 e inibitori DPP-IV si è dimostrata efficace e sicura in diversi studi ed è stata approvata per il trattamento del T2DM dall'Agenzia medica europea. Pertanto, in questo studio saranno arruolati soggetti con T2DM in terapia di base stabile con metformina.

Questo è un singolo centro, fase IV, studio prospettico, controllato con placebo, esplorativo, di prova del meccanismo.

Si tratta di uno studio di trattamento in due fasi con una prima fase di trattamento in aperto e una seconda fase di trattamento randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo. Nella fase 1 del trattamento (TP1, 30±4 giorni), 26 soggetti riceveranno dapagliflozin 10 mg una volta al giorno in aggiunta alla loro preesistente monoterapia con metformina. Successivamente, nella fase 2 del trattamento (TP2, 30±4 giorni), i soggetti saranno randomizzati a saxagliptin aggiuntivo 5 mg o al corrispondente trattamento con placebo in un rapporto 1:1. I soggetti della sperimentazione saranno successivamente sottoposti a entrambe le fasi di trattamento e le valutazioni degli endpoint saranno eseguite all'inizio e alla fine di ciascuna fase di trattamento nelle Visite 2, 3 e 4. L'assegnazione dell'assegnazione del trattamento avverrà presso il sito sperimentale. La durata totale dello studio per un soggetto sarà compresa tra 64 e 84 giorni.

L'uso di un protocollo di glucosio combinato euglicemico-iperinsulinemico e iperglicemico viene scelto per valutare i parametri di insulino-resistenza e la funzione delle cellule alfa e beta in condizioni altamente standardizzate all'interno di una piccola popolazione di studio.

Membri del personale addestrati eseguiranno tutte le somministrazioni dell'IMP presso il sito clinico. La responsabilità del farmaco verrà eseguita dalla Visita 2 alla Visita 4 sulla base dei diari dei soggetti e dei farmaci dello studio restituiti.

Ogni volta che lo sperimentatore rileva una deviazione, lo sponsor e/o il monitor devono essere informati e le implicazioni della deviazione devono essere riviste e discusse. La deviazione deve essere documentata, spiegando il motivo della deviazione (analisi della causa principale), le azioni intraprese e l'impatto della deviazione sul/i soggetto/i e/o sullo studio. Il laboratorio di sicurezza eseguirà un primo controllo sui loro valori per i parametri di sicurezza e segnalerà eventuali valori al di fuori dell'intervallo di riferimento. L'investigatore deve valutare tutti i risultati al di fuori dell'intervallo di riferimento. Prima che lo sperimentatore inizi lo studio, gli intervalli di riferimento del laboratorio devono essere disponibili nel file dello studio dello sperimentatore. I risultati forniti dal laboratorio di sicurezza faranno parte del database degli studi. La gestione dei dati è responsabilità di Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss Germania.

Gli obiettivi delle procedure di monitoraggio sono garantire che (i) la sicurezza e i diritti dei soggetti dello studio siano rispettati, (ii) che siano raccolti dati accurati, validi e completi e (iii) che lo studio sia condotto in conformità con il protocollo di prova, i principi di GCP e la legislazione locale.

Il monitor deve avere accesso diretto al fascicolo dell'investigatore e ai documenti di origine (documenti originali, dati e registri). L'accesso diretto include il permesso di esaminare, analizzare, verificare e riprodurre qualsiasi registrazione e rapporto importante per la valutazione della sperimentazione clinica.

I compiti chiave del monitor includono la verifica della presenza del consenso informato, l'aderenza ai criteri di inclusione/esclusione, la documentazione degli eventi avversi gravi e la registrazione di tutte le variabili di sicurezza ed efficacia. Il monitor confermerà inoltre la completezza delle cartelle cliniche dei pazienti, l'aderenza al protocollo e l'avanzamento nell'arruolamento dei soggetti.

Profil Institut für Stoffwechselforschung GmbH, Neuss, Germania, sarà responsabile dell'analisi statistica. La pianificazione statistica e la conduzione delle analisi dei dati di questo studio seguiranno i principi definiti nelle pertinenti linee guida ICH e nelle procedure operative standard biostatistiche (SOP) dello Sponsor. Tutte le analisi statistiche verranno eseguite utilizzando SAS® (SAS Institute Inc., Cary, North Carolina, Stati Uniti d'America [USA]), versione 9.3 o successiva.

Per la mancanza di dati esistenti per il calcolo della dimensione del campione di conferma, lo studio è concepito come uno studio esplorativo di prova del meccanismo con un allestimento di valutazione sperimentale. Tutti i risultati ottenuti saranno trattati con pari enfasi in senso strettamente esplorativo. I dati ottenuti dalla sperimentazione serviranno ai fini della generazione della tesi e della progettazione di potenziali studi di conferma.

Dapagliflozin e Saxagliptin sono stati approvati per il trattamento del T2DM in pazienti adulti di sesso maschile e femminile. Poiché inoltre non si prevede che gli effetti di entrambi i farmaci sulle misure dell'endpoint differiranno tra soggetti maschi e femmine con T2DM, per questo studio non è prevista una distribuzione specifica per genere.

Sulla base di uno studio precedente condotto su dodici pazienti con T2DM in trattamento con dapagliflozin, un gruppo di 12 pazienti in ciascun gruppo ha una capacità dell'80% di rilevare una differenza a un livello di significatività di 0,05 (a due code).

Prima che i dati vengano rilasciati per l'analisi statistica, verrà effettuata una revisione in cieco di tutti i dati per identificare le deviazioni dal protocollo che potrebbero potenzialmente influenzare i risultati. Questa revisione verrà eseguita senza rivelare a quale prodotto di prova sono assegnati i soggetti. L'accecamento dei prodotti di prova verrà mantenuto per tutti coloro che sono coinvolti nell'assegnazione dei soggetti ai set di analisi fino a quando i dati non saranno rilasciati per l'analisi statistica. Inoltre, i valori anomali saranno identificati dalla revisione dei dati secondo ICH-E9, utilizzando una falsa randomizzazione. Inoltre, saranno identificate le deviazioni dal protocollo, che potrebbero potenzialmente influenzare i risultati, e si valuterà se soggetti e/o dati debbano essere esclusi dall'analisi.

I soggetti e le osservazioni esclusi dai set di analisi, e la ragione di ciò, saranno descritti nel rapporto sulla sperimentazione clinica.

Tutti i dati disponibili saranno inclusi negli elenchi e nelle tabulazioni dei dati. In generale non verrà eseguita alcuna imputazione di valori per i dati mancanti.

In generale, le variabili metriche ei parametri derivati ​​saranno presentati utilizzando statistiche riassuntive descrittive che includono medie aritmetiche, mediana, minimo, massimo e deviazioni standard. Le variabili categoriche saranno presentate utilizzando statistiche riassuntive descrittive compreso il numero di pazienti e le percentuali. Le percentuali dei pazienti saranno basate su valori non mancanti.

Inoltre, per tutte le variabili di efficacia, nonché i parametri derivati, verranno presentate anche le medie geometriche ei coefficienti di variazione.

Verranno inoltre presentate sintesi descrittive. Salvo diversa indicazione, tutti i test formali saranno condotti al livello di significatività bilaterale del 5%. Non verrà eseguita alcuna regolazione alfa. Tutte le analisi sugli endpoint di efficacia primari e secondari saranno interpretate in modo esplorativo.

Per studiare l'effetto del trattamento corretto con dapagliflozin, la valutazione del cambiamento dalla Visita 3 alla Visita 4 in AUCGluc270-390min incrementale / AUCins270-390min verrà eseguita utilizzando l'analisi della covarianza (ANOVA) con variazione di AUCGluc270-390min incrementale / AUCins270-390min come risposta, trattamento come effetto fisso e valore basale (Visita 2) come covariata. Da questo modello, verranno calcolati i minimi quadrati di variazione dalla Visita 3 alla Visita 4 e gli intervalli di confidenza al 95% per queste modifiche. Inoltre, verrà calcolata la stima dell'effetto del trattamento corretto per il placebo (differenza della media dei minimi quadrati delle variazioni da Visita 3 a Visita 4 tra saxagliptin e placebo) e il corrispondente intervallo di confidenza al 95%.

Se i dati sono omogenei o non distribuiti normalmente e non possono essere trasformati con successo, l'analisi sarà eseguita con tecnica non parametrica utilizzando il Wilcoxon Signed Rank Test per i confronti all'interno del trattamento e il Wilcoxon Rank-Sum Test per i confronti tra i trattamenti basati su un test a due code livello alfa di 0,05. Verranno inoltre mostrate la stima di Hodges e Lehmann e il corrispondente intervallo di confidenza non parametrico al 95%.

Gli endpoint secondari di efficacia derivati ​​dalla fase di clamp iperglicemico basati su AUC incrementali saranno calcolati come descritto per l'endpoint primario.

Tutti gli eventi avversi che verranno inseriti nella CRF (tutti gli eventi avversi dalla prima somministrazione) saranno codificati. Tutti gli eventi avversi saranno presentati da elenchi individuali e tabelle di frequenza suddivise per sistema corporeo e termini preferiti come assegnato dal Dizionario medico per attività di regolamentazione, a seconda dei casi. Saranno fornite tabelle separate per gli eventi avversi gravi, per gravità, nonché per relazione con il farmaco di prova.