Azithromycine dans le syndrome hémolytique et urémique post-diarrhéique (ZITHROSHU)

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est défini par l'association d'une anémie hémolytique microangiopathique, d'une thrombocytopénie et d'une insuffisance rénale aiguë. La lésion sous-jacente est une microangiopathie thrombotique (MAT) affectant les parois des artérioles et des capillaires, avec un gonflement et un détachement des cellules endothéliales et des thrombus obstruant la lumière vasculaire. Le SHU post-diarrhéique (SHU D+) est induit par une infection due à E. coli (STEC) produisant une Shiga-like toxine (Stx) responsable de la MAT. Le sérotype O157:H7 représente 63 à 97 % des STEC responsables du SHU D+. Les autres sérotypes fréquemment impliqués dans les épidémies sont O26:H11, O103:H2, O111:H8, O145:H28 (Mariani - Kurkdjian P et al, 2001) (Espié et al, 2008).

Le SHU D+ touche principalement les enfants de moins de 3 ans et survient après une diarrhée sanglante prodromique. L'apparition du SHU survient 3 à 5 jours après l'apparition de la diarrhée. Le SHU-D+ est la première cause d'insuffisance rénale aiguë chez les enfants de moins de 5 ans (Decludt et al. 2000).

En France, 100 à 120 cas pédiatriques de SHU-D+ sont déclarés chaque année. L'infection à STEC a été mise en évidence dans 85 % des cas. Dans 50 % des cas, une ou plusieurs personnes d'une même famille ont une diarrhée à STEC sans SHU. Le taux de mortalité en phase aiguë est d'environ 2 % et 50 % des SHU D+ nécessitent une dialyse. Les facteurs prédictifs d'un mauvais pronostic sont une anurie de plus de 8 jours, un nombre de neutrophiles > 20 000/mm3, une maladie intestinale sévère ou une atteinte du système nerveux central (SNC) (Scheiring et al. 2008). Dans 65 à 80 % des cas, une récupération apparemment ad integrum de la fonction rénale a été observée dans la première année après le début du SHU D +. Cependant, le SHU-D+ est responsable d'une perte de néphron pouvant entraîner à long terme une hypertension, une protéinurie et une insuffisance rénale chronique. Une étude réalisée sur 218 patients opérés du SHU D+ dans l'enfance a mis en évidence la présence de séquelles rénales chez près de 65 % d'entre eux avec un suivi médian de près de 20 ans. (Fila et al, soumis).

Classiquement, l'homme est infecté par des aliments contaminés (viande hachée, produits insuffisamment cuits, lait et fromage non pasteurisés...), par le milieu animal (notamment bovin) ou par transmission interhumaine. La virulence des EHEC est associée à la présence de toxines appelées Shigatoxines (Stx) et à la présence du gène eae, responsable des dommages de fixation - compensation dans le côlon et le caecum. Deux grands types de shigatoxines, Stx1 et Stx2, et de nombreux variants Stx1 ou Stx2 ont été identifiés : trois variants pour Stx1 et au moins six variants pour Stx2. La détermination de différents profils variants Stx est considérée comme prédictive de la sévérité des infections à STEC avec évolution vers le SHU, notamment Stx2d activé et Stx2c Après ingestion d'aliments contaminés, les STEC sont capables de résister à l'acidité de l'estomac et de coloniser le tube digestif. Les toxines produites par les bactéries traversent l'épithélium intestinal, rejoignent le système circulatoire et atteignent leurs organes cibles, principalement les reins et le SNC. En effet, les toxines se lient à un récepteur glycolipidique spécifique, le globotriosylcéramide (Gb3) à la surface des cellules endothéliales des organes cibles (tube digestif, rein, SNC, pancréas) entraînant d'une part, la libération de facteurs pro-inflammatoires (TNF-α , IL6, IL8) impliquées dans la formation de lésions de microangiopathie et conduisant à l'apoptose des cellules cibles (Hurley et al. 2001) (Thorpe et al, 1999) (Zoja et al.2010).

À ce jour, la prise en charge du SHU D+ ne nécessite que des soins de support. Toutes les thérapies spécifiques (agents antithrombotiques et anti-inflammatoires, anticorps spécifiques contre la shigatoxine, transfusion plasmatique et échange plasmatique) n'ont pas montré d'efficacité (Scheiring et al. 2008) (Loirat et al. 2012).

Plusieurs études rétrospectives et prospectives suggèrent que les antibiotiques augmentent le risque de SHU par libération de Stx lors de la lyse bactérienne mais aussi pour certains types d'antibiotiques, une synthèse accrue de toxine Shiga. La méta-analyse réalisée par Wang et al sur l'utilisation d'antibiotiques chez les patients souffrant de diarrhée à STEC et de SHU-D+ a mis en évidence un risque accru de développer le SHU-D+ chez les patients traités avec des antibiotiques (Wang et al. 2000). Une deuxième méta-analyse regroupant 20 études, ayant comparé le risque de survenue du SHU chez des patients atteints de diarrhée à STEC traités ou non par des antibiotiques, n'est pas concluante (Panos et al. 2006). D'après ces résultats, l'antibiothérapie n'est en effet pas recommandée pour les patients souffrant d'EHEC diarrhéique et les patients atteints de SHU D+ (Scheiring et al. 2008). Cependant, ces études ne distinguaient pas les différentes classes d'antibiotiques, regroupant tous les antibiotiques bactériostatiques ainsi que bactéricides. Or, des études in vitro ont clairement montré que certaines classes d'antibiotiques comme les quinolones induisaient la production de shigatoxine (multipliant la production par un facteur 100 pour la ciprofloxacine) alors que d'autres avaient une forte action inhibitrice comme l'azithromycine (Ohara et al. 2002).

L'azithromycine, un antibiotique de la famille des macrolides, se lie à la sous-unité 50S du ribosome bactérien et inhibe la synthèse des protéines en bloquant la transpeptidation. Ce mécanisme inhibe la production et la libération de la toxine Shiga dans les STEC (Ohara et al. 2002). Des études sur des modèles animaux de SHU D+ (souris, porcelet) ont montré une réduction drastique de la mortalité. De plus, en plus de son action inhibitrice sur la synthèse de Stx, l'azithromycine a un effet modulateur sur la réaction inflammatoire de l'endothélium vasculaire induite par la Shigatoxine qui contribue à la microangiopathie thrombotique. En effet, l'azithromycine a considérablement réduit la sécrétion d'IL6, IL1 et TNFα (Gantzhorn et al. 2009) (Ohara et al. 2002) (Zhang Q et al. 2009).

De plus, un travail récent d'Amran et al réalisé dans un modèle murin de SHU D+ a mis en évidence un effet protecteur de l'azithromycine sur la survenue d'une inhibition neurologique du mécanisme inflammatoire induit par la Shigatoxine dans l'endothélium vasculaire cérébral et les neurones (Amran et al. 2013) .

Chez l'homme, l'épidémie allemande de SHU D+ en O104H4 a permis de mettre en évidence l'importance d'un traitement précoce à l'azithromycine sur l'éradication du portage de la bactérie ainsi que l'éradication de Stx dans les selles (Nitschke et al. 2012). De plus, les données préliminaires d'une étude rétrospective sur le SHU-D+ à l'hôpital Robert Debré ont montré une incidence plus faible d'atteinte sévère du tube digestif chez les patients atteints de SHU-D+ ayant reçu un traitement par azithromycine par rapport au groupe contrôle (données non publiées).

L'objectif d'une étude prospective chez des patients atteints de SHU-D+ traités par l'azithromycine sera de prouver ses effets bénéfiques sur les atteintes rénales, hématologiques, digestives et neurologiques observées dans le SHU-D+ et de réduire les séquelles potentielles.