Azithromycine bij hemolytisch en uremisch syndroom na diarree (ZITHROSHU)

Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) wordt gedefinieerd door de combinatie van microangiopathische hemolytische anemie, trombocytopenie en acuut nierfalen. De onderliggende laesie is trombotische microangiopathie (TMA) die arteriolen en capillaire wanden aantast, waarbij endotheelcellen opzwellen en loslaten en trombi vasculaire lumina blokkeren. HUS na diarree (D+HUS) wordt geïnduceerd door een infectie doordat E. coli (STEC) een Shiga-achtig toxine (Stx) produceert dat verantwoordelijk is voor TMA. Serotype O157:H7 vertegenwoordigt 63-97% van de STEC die D+HUS veroorzaakt. Andere serotypen die vaak betrokken zijn bij uitbraken zijn O26:H11, O103:H2, O111:H8, O145:H28 (Mariani - Kurkdjian P et al, 2001) (Espié et al, 2008).

De D+HUS treft vooral kinderen onder de 3 jaar en treedt op na een prodromale bloederige diarree. Het begin van HUS omringt 3 tot 5 dagen na het begin van diarree. D+HUS is de belangrijkste oorzaak van acuut nierfalen bij kinderen jonger dan 5 jaar (Decludt et al. 2000).

In Frankrijk worden jaarlijks 100 tot 120 pediatrische gevallen van D+HUS gemeld. In 85% van de gevallen werd een STEC-infectie aangetoond. In 50 % van de gevallen hebben één of meer personen van dezelfde familie STEC-diarree zonder HUS. Het sterftecijfer in de acute fase is ongeveer 2% en 50% van D+HUS vereist dialyse. De voorspellende factoren voor een slechte uitkomst zijn een anurie gedurende meer dan 8 dagen, een aantal neutrofielen >20.000/mm3, een ernstige darmaandoening of betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) (Scheiring et al. 2008). In 65-80% van de gevallen werd binnen het eerste jaar na het ontstaan ​​van D+HUS een schijnbaar ad integrum herstel van de nierfunctie waargenomen. D+HUS is echter verantwoordelijk voor nefronverlies dat op lange termijn kan leiden tot hypertensie, proteïnurie en chronisch nierfalen. Een studie uitgevoerd bij 218 patiënten die D+HUS ondergingen in de kindertijd, toonde de aanwezigheid van nierschade aan bij bijna 65% van hen met een mediane follow-up van bijna 20 jaar. (Fila et al, ingediend).

Klassiek wordt de mens besmet door besmet voedsel (gehakt vlees, onvoldoende verhitte producten, ongepasteuriseerde melk en kaas...), door de dierlijke omgeving (vooral vee) of door overdracht van mens op mens. EHEC-virulentie wordt in verband gebracht met de aanwezigheid van toxines, shigatoxinen (Stx) genaamd, en de aanwezigheid van het eae-gen, verantwoordelijk voor het aanhechten van schade - opruimen in de dikke darm en de blindedarm. Er werden twee hoofdtypen shigatoxine, Stx1 en Stx2, en veel Stx1- of Stx2-varianten geïdentificeerd: drie varianten voor Stx1 en ten minste zes varianten voor Stx2. De bepaling van verschillende profielvarianten Stx wordt beschouwd als voorspellend voor de ernst van STEC-infecties met progressie naar HUS, vooral Stx2d geactiveerd en Stx2c. Na inname van besmet voedsel zijn STEC in staat de zuurgraad van de maag te weerstaan ​​en het spijsverteringskanaal te koloniseren. Toxines die door de bacteriën worden geproduceerd, gaan door het darmepitheel, komen in de bloedsomloop terecht en bereiken hun doelorganen, voornamelijk de nieren en het CZS. Toxines binden zich inderdaad aan een specifieke glycolipidereceptor, globotriosylceramide (Gb3) op het oppervlak van endotheelcellen van doelorganen (spijsverteringskanaal, nier, CZS, pancreas) en zorgen enerzijds voor het vrijkomen van pro-inflammatoire factoren (TNF-α). , IL6, IL8) betrokken bij de vorming van laesies van microangiopathie en leidend tot apoptose van de doelcellen (Hurley et al. 2001) (Thorpe et al, 1999) (Zoja et al.2010).

Tot op de dag van vandaag vereist de behandeling van D+HUS alleen ondersteunende zorg. Alle specifieke therapieën (antitrombotische en ontstekingsremmende middelen, specifieke antilichamen tegen shigatoxine, plasmatransfusie en plasma-uitwisseling) vertoonden geen werkzaamheid (Scheiring et al. 2008) (Loirat et al. 2012).

Verschillende retrospectieve en prospectieve studies suggereren dat antibiotica het risico op HUS verhogen door het vrijkomen van Stx tijdens bacteriële lysis, maar ook voor bepaalde soorten antibiotica, verhoogde synthese van Shiga-toxine. De meta-analyse uitgevoerd door Wang et al. over het gebruik van antibiotica bij patiënten met STEC-diarree en D+HUS wees op een verhoogd risico op het ontwikkelen van D+HUS bij patiënten die met antibiotica werden behandeld (Wang et al. 2000). Een tweede meta-analyse waarin 20 onderzoeken werden samengebracht waarin het risico op het optreden van HUS werd vergeleken bij patiënten met STEC-diarree die al dan niet met antibiotica werden behandeld, is niet afgerond (Panos et al. 2006). Volgens deze resultaten wordt antibiotherapie eigenlijk niet aanbevolen voor patiënten met diarree EHEC en patiënten met D+HUS (Scheiring et al. 2008). In deze onderzoeken werd echter geen onderscheid gemaakt tussen verschillende klassen antibiotica, waarbij alle bacteriostatische en bacteriedodende antibiotica werden samengebracht. Maar in-vitro-onderzoeken hebben duidelijk aangetoond dat bepaalde klassen antibiotica, zoals chinolonen, de productie van shigatoxine induceerden (productie met een factor 100 vermenigvuldigen voor ciprofloxacine), terwijl andere een sterke remmende werking hadden, zoals azithromycine (Ohara et al. 2002).

Azithromycine, een antibioticum uit de macrolidefamilie, bindt zich aan de 50S-subeenheid van het bacteriële ribosoom en remt de eiwitsynthese door transpeptidatie te blokkeren. Dit mechanisme remt de aanmaak en afgifte van Shiga-toxine in STEC (Ohara et al. 2002). Studies op diermodellen van D+HUS (muizen, biggen) lieten een drastische vermindering van de mortaliteit zien. Bovendien heeft azithromycine, naast zijn remmende werking op de synthese van Stx, een modulerend effect op de ontstekingsreactie op het vasculaire endotheel veroorzaakt door het shigatoxine dat bijdraagt ​​aan trombotische microangiopathie. Azithromycine verminderde inderdaad de secretie van IL6, IL1 en TNFα dramatisch (Gantzhorn et al. 2009) (Ohara et al. 2002) (Zhang Q et al. 2009).

Bovendien benadrukte een recent werk van Amran et al., uitgevoerd in een muismodel van D+HUS, een beschermend effect van azithromycine op het optreden van neurologische remming van het ontstekingsmechanisme geïnduceerd door shigatoxine in de vasculaire endotheelhersenen en neuronen (Amran et al. 2013) .

Wat de mens betreft, heeft de Duitse uitbraak van D+HUS in O104H4 geholpen om het belang van een vroege behandeling met azithromycine te benadrukken voor de uitroeiing van het dragerschap van de bacterie, evenals de uitroeiing van Stx in ontlasting (Nitschke et al. 2012). Bovendien toonden voorlopige gegevens van een retrospectieve studie van D+HUS in het Robert Debré-ziekenhuis een lagere incidentie van ernstige verslechtering van het spijsverteringskanaal aan bij patiënten met D+HUS die een behandeling met azithromycine kregen in vergelijking met de controlegroep (niet-gepubliceerde gegevens).

Het doel van een prospectieve studie bij patiënten met D+HUS die met azitromycine worden behandeld, zal zijn om de gunstige effecten ervan op de nier-, hematologische, spijsverteringskanaal- en neurologische stoornissen die worden gezien bij D+HUS te bewijzen en de mogelijke gevolgen te verminderen.