설사 후 용혈 및 요독 증후군에서의 아지스로마이신 (ZITHROSHU)

용혈성 요독 증후군(HUS)은 미세혈관병성 용혈성 빈혈, 혈소판 감소증 및 급성 신부전의 조합으로 정의됩니다. 근본적인 병변은 세동맥과 모세혈관 벽에 영향을 미치는 혈전성 미세혈관병증(TMA)으로, 내피 세포가 부풀어 오르고 박리되고 혈전이 혈관 루미나를 방해합니다. 설사 후 HUS(D+HUS)는 TMA의 원인이 되는 시가 유사 독소(Stx)를 생성하는 대장균(STEC)으로 인한 감염에 의해 유발됩니다. 혈청형 O157:H7은 D+HUS를 유발하는 STEC의 63-97%를 나타냅니다. 발병에 자주 연루되는 다른 혈청형은 O26:H11, O103:H2, O111:H8, O145:H28(Mariani - Kurkdjian P et al, 2001)(Espié et al, 2008)입니다.

D+HUS는 주로 3세 미만의 어린이에게 영향을 미치며 전구성 혈성 설사 후에 발생합니다. HUS의 발병은 설사 발병 후 3~5일을 전후한다. D+HUS는 5세 미만 어린이의 급성 신부전의 주요 원인입니다(Decludt et al. 2000).

프랑스에서는 매년 100~120건의 소아 D+HUS 사례가 보고됩니다. STEC 감염은 사례의 85%에서 입증되었습니다. 사례의 50%에서 같은 가족 중 한 명 이상이 HUS 없이 STEC 설사를 앓습니다. 급성기의 사망률은 약 2%이며 D+HUS의 50%는 투석이 필요합니다. 불량한 결과의 예측 인자는 8일 이상 호중구 수가 >20000/mm3인 무뇨증, 중증 장 질환 또는 중추신경계(CNS) 침범입니다(Scheiring et al. 2008). 65-80%의 사례에서 D + HUS 발병 후 1년 이내에 신기능의 외견상의 완전 회복이 관찰되었습니다. 그러나 D+HUS는 장기적으로 고혈압, 단백뇨 및 만성 신부전으로 이어질 수 있는 네프론 손실의 원인이 됩니다. 소아기에 D+HUS를 겪고 있는 218명의 환자에 대해 수행된 한 연구에서는 약 20년의 중앙값 추적 조사를 통해 거의 65%에서 신장 후유증의 존재를 강조했습니다. (Fila 외, 제출됨).

일반적으로 인간은 오염된 식품(다진 고기 덜 익힌 제품, 저온 살균하지 않은 우유 및 치즈...), 동물 환경(특히 소) 또는 사람 간 전염을 통해 감염됩니다. EHEC 병독성은 시가톡신(Stx)이라는 독소의 존재 및 결장과 맹장에서 손상 부착을 담당하는 eae 유전자의 존재와 관련이 있습니다. 시가톡신의 두 가지 주요 유형인 Stx1 및 Stx2와 많은 Stx1 또는 Stx2 변종이 확인되었습니다. 다양한 프로필 변형 Stx의 결정은 HUS, 특히 Stx2d 활성화 및 Stx2c로의 진행과 함께 STEC 감염의 중증도를 예측하는 것으로 간주됩니다. 박테리아에 의해 생성된 독소는 장 상피를 통과하여 순환계에 합류하여 표적 기관, 주로 신장과 CNS에 도달합니다. 실제로 독소는 표적 기관(소화관, 신장, CNS, 췌장)의 내피 세포 표면에 있는 특정 당지질 수용체인 글로보트리오실세라마이드(Gb3)에 결합하여 한편으로는 전 염증 인자(TNF-α)를 방출합니다. , IL6, IL8)은 미세혈관병증의 병변 형성에 관여하고 표적 세포의 세포사멸을 유도한다(Hurley et al. 2001)(Thorpe et al., 1999)(Zoja et al. 2010).

오늘날까지 D+HUS 관리에는 지지적 치료만 필요합니다. 모든 특정 요법(항혈전제 및 항염증제, Shigatoxin에 대한 특정 항체, 혈장 수혈 및 혈장 교환)은 효능을 나타내지 않았습니다(Scheiring et al. 2008)(Loirat et al. 2012).

몇몇 후향적 및 전향적 연구는 항생제가 박테리아 용해 동안 Stx의 방출에 의해 HUS의 위험을 증가시킬 뿐만 아니라 특정 유형의 항생제에 대해서도 시가 독소의 합성을 증가시킨다고 제안합니다. STEC 설사 및 D+HUS 환자의 항생제 사용에 대해 Wang 등이 수행한 메타 분석은 항생제 치료를 받은 환자에서 D+HUS 발병 위험이 증가했음을 강조했습니다(Wang et al. 2000). 항생제 치료를 받았는지 여부에 관계없이 STEC 설사 환자의 HUS 발생 위험을 비교한 20개 연구를 종합한 두 번째 메타 분석은 결론을 내리지 못했습니다(Panos et al. 2006). 이러한 결과에 따르면 설사 EHEC 환자와 D+HUS 환자에게 항생제 치료는 실제로 권장되지 않습니다(Scheiring et al. 2008). 그러나 이러한 연구는 다양한 종류의 항생제를 구별하지 않았으며 모든 정균 항생제와 살균제를 통합했습니다. 그러나 in vitro 연구에서는 quinolone과 같은 특정 종류의 항생제가 Shigatoxin(ciprofloxacin의 경우 100배 생산 증가) 생산을 유도하는 반면 다른 항생제는 azithromycin과 같이 강력한 억제 작용을 한다는 것을 분명히 보여주었습니다(Ohara et al. 2002).

macrolide 계열의 항생제인 Azithromycin은 세균의 ribosome의 50S subunit에 결합하여 transpeptidation을 차단하여 단백질 합성을 억제한다. 이 메커니즘은 STEC에서 시가 독소의 생성 및 방출을 억제합니다(Ohara et al. 2002). D+HUS(마우스, 새끼 돼지)의 동물 모델에 대한 연구에서 사망률의 급격한 감소가 나타났습니다. 더욱이, 아지스로마이신은 Stx의 합성에 대한 억제 작용 외에도 혈전성 미세혈관병증에 기여하는 시가톡신에 의해 유도된 혈관 내피에 대한 염증 반응에 대한 조절 효과를 갖는다. 실제로, 아지스로마이신은 IL6, IL1 및 TNFα의 분비를 극적으로 감소시켰다(Gantzhorn et al. 2009)(Ohara et al. 2002)(Zhang Q et al. 2009).

또한, D+HUS 마우스 모델에서 수행된 Amran 등의 최근 연구는 혈관 내피 뇌 및 뉴런에서 시가톡신에 의해 유도된 염증 기전의 신경학적 억제 발생에 대한 아지스로마이신의 보호 효과를 강조했습니다(Amran et al. 2013). .

인체에서 O104H4에서 D+HUS의 독일 발병은 대변에서 Stx의 박멸뿐만 아니라 박테리아 운반 박멸에 대한 아지스로마이신 조기 치료의 중요성을 강조하는 데 도움이 되었습니다(Nitschke et al. 2012). 또한, Robert Debré 병원의 D+HUS에 대한 후향적 연구의 예비 데이터는 대조군에 비해 아지스로마이신으로 치료를 받은 D+HUS 환자에서 중증 소화관 장애 발생률이 더 낮은 것으로 나타났습니다(미공개 데이터).

아지스로마이신으로 치료받은 D+HUS 환자에 대한 전향적 연구의 목적은 D+HUS에서 보이는 신장, 혈액학적, 소화관 및 신경학적 손상에 대한 유익한 효과를 입증하고 잠재적인 후유증을 줄이는 것입니다.