阿奇霉素治疗腹泻后溶血和尿毒症综合征 (ZITHROSHU)

溶血性尿毒症综合征 (HUS) 定义为微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾功能衰竭的组合。 潜在的病变是影响小动脉和毛细血管壁的血栓性微血管病 (TMA)，伴有内皮细胞肿胀和脱离以及血栓阻塞血管腔。 腹泻后 HUS (D+HUS) 是由大肠杆菌 (STEC) 产生的志贺样毒素 (Stx) 引起的感染引起的，这种毒素是 TMA 的原因。 血清型 O157:H7 占导致 D+HUS 的 STEC 的 63-97%。 其他经常与暴发有关的血清型是 O26:H11、O103:H2、O111:H8、O145:H28（Mariani - Kurkdjian P 等人，2001 年）（Espié 等人，2008 年）。

D+HUS 主要影响 3 岁以下的儿童，发生在前驱血性腹泻之后。 HUS 的发作大约在腹泻发作后 3 至 5 天。 D+HUS 是 5 岁以下儿童急性肾功能衰竭的主要原因（Decludt 等人，2000 年）。

在法国，每年报告 100 至 120 例 D+HUS 儿科病例。 85% 的病例证实有 STEC 感染。 在 50% 的病例中，同一家庭中的一个或多个人患有 STEC 腹泻而没有 HUS。 急性期的死亡率约为 2%，50% 的 D+HUS 需要透析。 不良结果的预测因素是无尿超过 8 天、中性粒细胞计数 >20000/mm3、严重的肠道疾病或中枢神经系统 (CNS) 受累（Scheiring 等人，2008 年）。 在 65-80% 的病例中，在 D + HUS 发作后的第一年内观察到肾功能看似正常的恢复。 然而，D+HUS 是导致肾单位丢失的原因，从长远来看可能导致高血压、蛋白尿和慢性肾功能衰竭。 对 218 名在儿童时期接受 D+HUS 的患者进行的一项研究强调，其中近 65% 的患者存在肾脏后遗症，中位随访时间接近 20 年。 （Fila 等人，已提交）。

传统上，人类是通过受污染的食物（未煮熟的碎肉、未经高温消毒的牛奶和奶酪......）、动物环境（尤其是牛）或人与人之间的传播而感染的。 EHEC 毒力与称为志贺毒素 (Stx) 的毒素的存在和 eae 基因的存在有关，后者负责损伤附着 - 在结肠和盲肠中清除。 鉴定了两种主要类型的志贺毒素，Stx1 和 Stx2，以及许多 Stx1 或 Stx2 变体：Stx1 的三种变体和至少 Stx2 的六种变体。 不同概况变体 Stx 的确定被认为是 STEC 感染进展为 HUS 的严重程度的预测，特别是 Stx2d 激活和 Stx2c 在摄入受污染的食物后，STEC 能够承受胃的酸度并在消化道中定植。 细菌产生的毒素通过肠上皮细胞，进入循环系统并到达其靶器官，主要是肾脏和中枢神经系统。 实际上，毒素与靶器官（消化道、肾脏、中枢神经系统、胰腺）内皮细胞表面的特定糖脂受体、球形三糖神经酰胺 (Gb3) 结合，一方面驱动促炎因子 (TNF-α) 的释放, IL6, IL8) 参与微血管病变的形成并导致靶细胞凋亡 (Hurley et al. 2001) (Thorpe et al, 1999) (Zoja et al.2010)。

直到今天，D+HUS 的管理只需要支持性护理。 所有特定疗法（抗血栓和抗炎药、志贺毒素特异性抗体、血浆输注和血浆置换）均未显示疗效（Scheiring 等人，2008 年）（Loirat 等人，2012 年）。

几项回顾性和前瞻性研究表明，抗生素通过在细菌裂解过程中释放 Stx 来增加 HUS 的风险，但某些类型的抗生素也会增加志贺毒素的合成。 Wang 等人对 STEC 腹泻和 D+HUS 患者使用抗生素进行的荟萃分析强调了接受抗生素治疗的患者发生 D+HUS 的风险增加（Wang 等人 2000）。 第二项荟萃分析汇集了 20 项研究，比较了接受抗生素治疗或未接受抗生素治疗的 STEC 腹泻患者发生 HUS 的风险，但尚未得出结论（Panos 等人，2006 年）。 根据这些结果，实际上不建议对腹泻 EHEC 患者和 D+HUS 患者进行抗生素治疗（Scheiring 等人，2008 年）。 然而，这些研究并没有区分不同种类的抗生素，而是把所有的抑菌抗生素和杀菌抗生素放在一起。 但是，体外研究清楚地表明，某些类别的抗生素（例如喹诺酮类）会诱导志贺毒素的产生（环丙沙星的产生量增加 100 倍），而其他抗生素如阿奇霉素则具有很强的抑制作用（Ohara 等人，2002 年）。

阿奇霉素是大环内酯类抗生素，与细菌核糖体的 50S 亚基结合，通过阻断转肽作用来抑制蛋白质合成。 这种机制抑制了 STEC 中志贺毒素的产生和释放（Ohara 等人，2002 年）。 对 D+HUS 动物模型（小鼠、仔猪）的研究显示死亡率急剧下降。 此外，除了其对 Stx 合成的抑制作用外，阿奇霉素还对志贺毒素诱导的血管内皮炎症反应具有调节作用，从而导致血栓性微血管病。 事实上，阿奇霉素显着降低了 IL6、IL1 和 TNFα 的分泌（Gantzhorn 等人，2009 年）（Ohara 等人，2002 年）（Zhang Q 等人，2009 年）。

此外，Amran 等人最近在 D+HUS 小鼠模型中进行的一项工作强调了阿奇霉素对血管内皮脑和神经元中由志贺毒素诱导的炎症机制的神经抑制发生的保护作用（Amran 等人，2013 年） .

在人类身上，德国爆发的 O104H4 中的 D+HUS 有助于强调早期使用阿奇霉素治疗对根除细菌携带以及根除粪便中 Stx 的重要性（Nitschke 等人，2012 年）。 此外，来自 Robert Debré 医院的 D+HUS 回顾性研究的初步数据显示，与对照组相比，接受阿奇霉素治疗的 D+HUS 患者严重消化道损伤的发生率较低（未发表的数据）。

一项针对接受阿奇霉素治疗的 D+HUS 患者的前瞻性研究的目的是证明其对 D+HUS 患者的肾脏、血液、消化道和神经损伤的有益作用，并减少潜在的后遗症。