Azithromycin bei postdiarrhoischem hämolytischem und urämischem Syndrom (ZITHROSHU)

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist definiert durch die Kombination von mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und akutem Nierenversagen. Die zugrunde liegende Läsion ist eine thrombotische Mikroangiopathie (TMA), die Arteriolen- und Kapillarwände betrifft, wobei Endothelzellen anschwellen und sich ablösen und Thromben Gefäßlumina verstopfen. Postdiarrhö-HUS (D+HUS) wird durch eine Infektion durch E. coli (STEC) induziert, die ein Shiga-ähnliches Toxin (Stx) produziert, das für TMA verantwortlich ist. Serotyp O157:H7 repräsentiert 63-97 % der STEC, die D+HUS verursachen. Andere Serotypen, die häufig an Ausbrüchen beteiligt sind, sind O26:H11, O103:H2, O111:H8, O145:H28 (Mariani - Kurkdjian P et al., 2001) (Espié et al., 2008).

Das D+HUS betrifft vor allem Kinder unter 3 Jahren und tritt nach einem prodromalen blutigen Durchfall auf. Der Beginn von HUS umgibt 3 bis 5 Tage nach Beginn der Diarrhoe. D+HUS ist die Hauptursache für akutes Nierenversagen bei Kindern unter 5 Jahren (Decludt et al. 2000).

In Frankreich werden jedes Jahr 100 bis 120 pädiatrische Fälle von D+HUS gemeldet. In 85 % der Fälle wurde eine STEC-Infektion nachgewiesen. In 50 % der Fälle haben eine oder mehrere Personen derselben Familie STEC-Durchfall ohne HUS. Die Sterblichkeitsrate in der akuten Phase beträgt etwa 2 % und 50 % des D+HUS sind dialysepflichtig. Die prädiktiven Faktoren für ein schlechtes Outcome sind eine Anurie für mehr als 8 Tage, eine Neutrophilenzahl >20000/mm3, eine schwere Darmerkrankung oder eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) (Scheiring et al. 2008). In 65-80 % der Fälle wurde innerhalb des ersten Jahres nach Beginn des D + HUS eine scheinbar ad integrum Erholung der Nierenfunktion beobachtet. Allerdings ist D+HUS für einen Nephronverlust verantwortlich, der langfristig zu Bluthochdruck, Proteinurie und chronischem Nierenversagen führen kann. Eine Studie, die an 218 Patienten durchgeführt wurde, die sich in der Kindheit D+HUS unterzogen, zeigte das Vorhandensein von Nierenfolgen bei fast 65 % von ihnen mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von fast 20 Jahren. (Fila et al., eingereicht).

Klassischerweise wird der Mensch durch kontaminierte Lebensmittel (Hackfleisch halbgare Produkte, Rohmilch und Käse...), durch die tierische Umgebung (insbesondere Rinder) oder durch Übertragung von Mensch zu Mensch infiziert. Die EHEC-Virulenz ist mit dem Vorhandensein von Toxinen namens Shigatoxinen (Stx) und dem Vorhandensein des eae-Gens verbunden, das für die Schadensanheftung verantwortlich ist – die Beseitigung im Dickdarm und Blinddarm. Zwei Haupttypen von Shigatoxin, Stx1 und Stx2, und viele Stx1- oder Stx2-Varianten wurden identifiziert: drei Varianten für Stx1 und mindestens sechs Varianten für Stx2. Die Bestimmung verschiedener Stx-Profilvarianten gilt als prädiktiv für den Schweregrad von STEC-Infektionen mit Progression zu HUS, insbesondere Stx2d aktiviert und Stx2c Nach Aufnahme kontaminierter Nahrung sind STEC in der Lage, der Übersäuerung des Magens zu widerstehen und den Verdauungstrakt zu besiedeln. Von den Bakterien produzierte Toxine passieren das Darmepithel, treten in das Kreislaufsystem ein und erreichen ihre Zielorgane, hauptsächlich Nieren und ZNS. Tatsächlich binden Toxine an einen spezifischen Glykolipidrezeptor, Globotriosylceramid (Gb3), auf der Oberfläche von Endothelzellen von Zielorganen (Verdauungstrakt, Niere, ZNS, Bauchspeicheldrüse) und treiben einerseits die Freisetzung von entzündungsfördernden Faktoren (TNF-α , IL6, IL8), die an der Bildung von Läsionen der Mikroangiopathie beteiligt sind und zur Apoptose der Zielzellen führen (Hurley et al. 2001) (Thorpe et al., 1999) (Zoja et al.2010).

Bis heute erfordert das Management von D+HUS nur unterstützende Pflege. Alle spezifischen Therapien (antithrombotische und entzündungshemmende Mittel, spezifische Antikörper gegen Shigatoxin, Plasmatransfusion und Plasmaaustausch) zeigten keine Wirksamkeit (Scheiring et al. 2008) (Loirat et al. 2012).

Mehrere retrospektive und prospektive Studien deuten darauf hin, dass Antibiotika das HUS-Risiko durch Freisetzung von Stx während der bakteriellen Lyse erhöhen, aber auch gegenüber bestimmten Arten von Antibiotika eine verstärkte Synthese von Shiga-Toxin. Die von Wang et al. durchgeführte Meta-Analyse zur Verwendung von Antibiotika bei Patienten mit STEC-Diarrhoe und D+HUS zeigte ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von D+HUS bei Patienten, die mit Antibiotika behandelt wurden (Wang et al. 2000). Eine zweite Metaanalyse, in der 20 Studien zusammengeführt wurden, die das Risiko des Auftretens von HUS bei Patienten mit STEC-Durchfall, die mit oder ohne Antibiotika behandelt wurden, verglichen hat, ist noch nicht abgeschlossen (Panos et al. 2006). Nach diesen Ergebnissen wird eine Antibiotikatherapie bei Patienten mit Durchfall EHEC und Patienten mit D+HUS eigentlich nicht empfohlen (Scheiring et al. 2008). Diese Studien unterschieden jedoch nicht zwischen verschiedenen Klassen von Antibiotika, wobei alle bakteriostatischen und bakteriziden Antibiotika zusammengeführt wurden. In-vitro-Studien haben jedoch eindeutig gezeigt, dass bestimmte Klassen von Antibiotika wie Chinolone die Produktion von Shigatoxin induzieren (bei Ciprofloxacin wird die Produktion um den Faktor 100 vervielfacht), während andere wie Azithromycin eine starke hemmende Wirkung haben (Ohara et al. 2002).

Azithromycin, ein Antibiotikum aus der Familie der Makrolide, bindet an die 50S-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms und hemmt die Proteinsynthese, indem es die Transpeptidation blockiert. Dieser Mechanismus hemmt die Produktion und Freisetzung von Shiga-Toxin bei STEC (Ohara et al. 2002). Studien an Tiermodellen von D+HUS (Mäuse, Ferkel) zeigten eine drastische Verringerung der Sterblichkeit. Darüber hinaus hat Azithromycin zusätzlich zu seiner hemmenden Wirkung auf die Synthese von Stx eine modulierende Wirkung auf die durch das Shigatoxin induzierte Entzündungsreaktion auf das vaskuläre Endothel, die zur thrombotischen Mikroangiopathie beiträgt. Tatsächlich verringerte Azithromycin die Sekretion von IL6, IL1 und TNFα dramatisch (Gantzhorn et al. 2009) (Ohara et al. 2002) (Zhang Q et al. 2009).

Darüber hinaus betonte eine aktuelle Arbeit von Amran et al., die in einem Mausmodell von D+HUS durchgeführt wurde, eine schützende Wirkung von Azithromycin auf das Auftreten einer neurologischen Hemmung des durch Shigatoxin induzierten Entzündungsmechanismus im vaskulären Endothel, Gehirn und Neuronen (Amran et al. 2013). .

Beim Menschen trug der deutsche Ausbruch von D+HUS in O104H4 dazu bei, die Bedeutung einer frühen Behandlung mit Azithromycin für die Eradikation der Bakterienbeförderung sowie die Eradikation von Stx im Stuhl hervorzuheben (Nitschke et al. 2012). Darüber hinaus zeigten vorläufige Daten aus einer retrospektiven Studie zu D+HUS im Robert-Debré-Krankenhaus eine geringere Inzidenz schwerer Beeinträchtigungen des Verdauungstrakts bei Patienten mit D+HUS, die mit Azithromycin behandelt wurden, im Vergleich zur Kontrollgruppe (unveröffentlichte Daten).

Das Ziel einer prospektiven Studie an Patienten mit D+HUS, die mit Azithromycin behandelt werden, wird es sein, seine vorteilhaften Wirkungen auf Nieren-, hämatologische, Verdauungstrakt- und neurologische Beeinträchtigungen, die bei D+HUS beobachtet werden, nachzuweisen und die möglichen Folgen zu reduzieren.