Azitromicina en el síndrome hemolítico y urémico posdiarreico (ZITHROSHU)

El síndrome urémico hemolítico (SUH) se define por la combinación de anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda. La lesión subyacente es la microangiopatía trombótica (MAT) que afecta las paredes de las arteriolas y los capilares, con inflamación y desprendimiento de las células endoteliales y trombos que obstruyen la luz vascular. El SHU postdiarreico (D+HUS) es inducido por una infección por E. coli (STEC) productora de una toxina tipo Shiga (Stx) que es la responsable de la MAT. El serotipo O157:H7 representa el 63-97 % de las STEC causantes de SHU D+. Otros serotipos frecuentemente implicados en brotes son O26:H11, O103:H2, O111:H8, O145:H28 (Mariani - Kurkdjian P et al, 2001) (Espié et al, 2008).

El SHU D+ afecta principalmente a niños menores de 3 años y se presenta después de una diarrea sanguinolenta prodrómica. El inicio del SHU se produce de 3 a 5 días después del inicio de la diarrea. D+HUS es la principal causa de insuficiencia renal aguda en niños menores de 5 años (Decludt et al. 2000).

En Francia, cada año se notifican entre 100 y 120 casos pediátricos de SHU D+. La infección por STEC se demostró en el 85 % de los casos. En el 50 % de los casos, una o más personas de una misma familia tienen diarrea por STEC sin SHU. La tasa de mortalidad en la fase aguda es de alrededor del 2% y el 50% de los SHU D+ requiere diálisis. Los factores predictivos de un mal resultado son una anuria durante más de 8 días, un recuento de neutrófilos > 20000/mm3, una enfermedad intestinal grave o una afectación del sistema nervioso central (SNC) (Scheiring et al. 2008). En el 65-80 % de los casos, se observó una recuperación aparentemente ad integrum de la función renal dentro del primer año después del inicio del SHU D +. Sin embargo, el SHU D+ es responsable de una pérdida de nefronas que podría conducir a hipertensión, proteinuria e insuficiencia renal crónica a largo plazo. Un estudio realizado en 218 pacientes sometidos a SHU D+ en la infancia, destacó la presencia de secuelas renales en casi el 65 % de ellos con una mediana de seguimiento de casi 20 años. (Fila et al, presentado).

Clásicamente, el ser humano se infecta por alimentos contaminados (carne picada, productos poco cocidos, leche y quesos no pasteurizados...), por el entorno animal (especialmente bovino) o por transmisión de persona a persona. La virulencia de EHEC está asociada con la presencia de toxinas llamadas Shigatoxinas (Stx) y la presencia del gen eae, responsable del daño adjunto - aclaramiento en el colon y el ciego. Se identificaron dos tipos principales de toxina Shiga, Stx1 y Stx2, y muchas variantes de Stx1 o Stx2: tres variantes de Stx1 y al menos seis variantes de Stx2. La determinación de diferentes perfiles de variantes Stx se considera predictiva de la gravedad de infecciones por STEC con progresión a SUH, especialmente Stx2d activado y Stx2c tras la ingestión de alimentos contaminados, STEC son capaces de resistir la acidez del estómago y colonizar el tracto digestivo. Las toxinas producidas por la bacteria atraviesan el epitelio intestinal, se incorporan al sistema circulatorio y llegan a sus órganos diana, principalmente riñones y SNC. De hecho, las toxinas se unen a un receptor glicolipídico específico, la globotriosilceramida (Gb3) en la superficie de las células endoteliales de los órganos diana (tracto digestivo, riñón, SNC, páncreas) provocando, por un lado, la liberación de factores proinflamatorios (TNF-α). , IL6, IL8) implicadas en la formación de lesiones de microangiopatía y que conducen a la apoptosis de las células diana (Hurley et al. 2001) (Thorpe et al, 1999) (Zoja et al.2010).

Hasta el día de hoy, el manejo de D+HUS requiere solo atención de apoyo. Todas las terapias específicas (agentes antitrombóticos y antiinflamatorios, anticuerpos específicos contra la toxina Shiga, transfusión de plasma y recambio plasmático) no mostraron eficacia (Scheiring et al. 2008) (Loirat et al. 2012).

Varios estudios retrospectivos y prospectivos sugieren que los antibióticos aumentan el riesgo de HUS por la liberación de Stx durante la lisis bacteriana, pero también ciertos tipos de antibióticos aumentan la síntesis de la toxina Shiga. El metanálisis realizado por Wang et al sobre el uso de antibióticos en pacientes con STEC diarrea y D+HUS destacó un mayor riesgo de desarrollar D+HUS en pacientes tratados con antibióticos (Wang et al. 2000). Un segundo metaanálisis que reunió 20 estudios, que comparó el riesgo de aparición de SHU en pacientes con diarrea por STEC tratados o no con antibióticos, no ha concluido (Panos et al. 2006). De acuerdo con estos resultados, la antibioterapia en realidad no se recomienda para pacientes con diarrea EHEC y pacientes con D+HUS (Scheiring et al. 2008). Sin embargo, estos estudios no distinguieron entre las diferentes clases de antibióticos, reuniendo todos los antibióticos bacteriostáticos y bactericidas. Pero, los estudios in vitro han demostrado claramente que ciertas clases de antibióticos como las quinolonas inducían la producción de Shigatoxina (multiplicando la producción por un factor de 100 para la ciprofloxacina) mientras que otros tenían una fuerte acción inhibitoria como la azitromicina (Ohara et al. 2002).

La azitromicina, un antibiótico de la familia de los macrólidos, se une a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano e inhibe la síntesis de proteínas al bloquear la transpeptidación. Este mecanismo inhibe la producción y liberación de toxina Shiga en STEC (Ohara et al. 2002). Los estudios en modelos animales de D+HUS (ratones, lechones) mostraron una drástica reducción de la mortalidad. Además, además de su acción inhibitoria sobre la síntesis de Stx, la azitromicina tiene un efecto modulador de la reacción inflamatoria del endotelio vascular inducida por la toxina Shiga que contribuye a la microangiopatía trombótica. De hecho, la azitromicina disminuyó drásticamente la secreción de IL6, IL1 y TNFα (Gantzhorn et al. 2009) (Ohara et al. 2002) (Zhang Q et al. 2009).

Además, un trabajo reciente de Amran et al realizado en un modelo de ratón de D+HUS destacó un efecto protector de la azitromicina en la aparición de la inhibición neurológica del mecanismo inflamatorio inducido por la toxina Shiga en el endotelio vascular del cerebro y las neuronas (Amran et al. 2013) .

En el ser humano, el brote alemán de SHU D+ en O104H4 ayudó a resaltar la importancia de un tratamiento temprano con azitromicina en la erradicación de la portación de la bacteria así como la erradicación de Stx en las heces (Nitschke et al. 2012). Además, los datos preliminares de un estudio retrospectivo de SHU D+ en el hospital Robert Debré mostraron una menor incidencia de insuficiencia digestiva grave en pacientes con SHU D+ que recibieron tratamiento con azitromicina en comparación con el grupo de control (datos no publicados).

El objetivo de un estudio prospectivo en pacientes con SHU D+ tratados con azitromicina será demostrar sus efectos beneficiosos sobre el deterioro renal, hematológico, digestivo y neurológico observado en el SHU D+ y reducir las posibles secuelas.