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- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT02413203
Dépistage lipidomique du célécoxib dans un test de sang total humain ex vivo - Partie B
Une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo portant sur la réponse pharmacologique au célécoxib à l'aide d'un test ex vivo sur sang total humain (hWBA) et d'une analyse lipidomique à large spectre
Les complications cardiovasculaires des AINS, sélectifs pour l'inhibition de la COX-2, ont stimulé l'intérêt pour la prostaglandine E synthase-1 microsomale (mPGES-1) comme cible médicamenteuse alternative. La suppression globale de mPGES-1 chez la souris supprime la prostaglandine (PG) E2 et augmente la PGI2 par redirection du substrat PGH2. Contrairement à l'inhibition ou à la suppression du gène COX-2, la suppression de mPGES-1 ne provoque pas de prédisposition à la thrombogenèse et à l'hypertension. Cependant, la suppression spécifique des cellules de mPGES-1 révèle que le produit prédominant de redirection du substrat parmi les prostaglandines varie selon le type de cellule, ce qui complique le développement de médicaments. L'équipe de recherche a développé une technique de chromatographie liquide ultra performante/spectrométrie de masse en tandem (UPLC-MS/MS) qui permet la quantification d'une large gamme de lipides au-delà de la voie des prostaglandines (les leucotriènes, l'anandamide et les cascades du 2-arachidonylglycérol).
Cette étude est conçue pour examiner différentes interventions sur les voies de la cascade de l'acide arachidonique par des composés anti-inflammatoires (en mettant l'accent sur l'inhibition de mPGES-1) dans le sang humain total in vitro (partie A) et ex vivo (partie B). Dans la partie B, des volontaires sains seront invités à prendre une dose thérapeutique unique de célécoxib et des échantillons de sang et d'urine seront prélevés avant et après l'administration du médicament. Le sang prélevé sera stimulé ex vivo, et les lipides et leurs métabolites seront respectivement mesurés dans le sang et l'urine. Les chercheurs s'attendent à ce que le profil lipidique de l'hWBA ex vivo réalisé sur des sujets traités au célécoxib récapitule les résultats de l'hWBA in vitro reçu avec du sang humain traité au célécoxib (Partie A).
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), sélectifs pour l'inhibition de la cyclooxygénase (COX)-2, soulagent la douleur et l'inflammation en supprimant la prostacycline dérivée de la COX-2 (PGI2) et la prostaglandine (PG) E2 (1). Cependant, huit essais cliniques contrôlés par placebo ont révélé que les AINS, conçus pour inhiber spécifiquement la COX-2, prédisposent les patients à des risques cardiovasculaires accrus, notamment l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux, l'hypertension systémique et pulmonaire, l'insuffisance cardiaque congestive et la mort cardiaque subite (1-3 ). Les effets indésirables cardiovasculaires sont attribuables à la suppression de la PGI2 dérivée de la COX-2, un puissant vasodilatateur et inhibiteur de l'activation plaquettaire (4 ; 5). L'équipe de recherche a montré que la suppression globale, l'inhibition sélective ou la mutation de la COX-2, ou la suppression du récepteur de la PGI2 élèvent la tension artérielle et accélèrent la thrombogenèse dans des modèles murins (6). Les chercheurs ont en outre démontré que la suppression vasculaire de la COX-2 prédispose les souris à la thrombose et à l'hypertension (7), et que la suppression sélective de la COX-2 dans les cardiomyocytes entraîne un dysfonctionnement cardiaque et une sensibilité accrue à l'arythmogenèse induite (8) qui peut contribuer au cœur insuffisance cardiaque et arythmies cardiaques signalées chez des patients prenant des AINS spécifiques pour l'inhibition de la COX-2.
Ce risque cardiovasculaire des AINS a suscité l'intérêt pour la prostaglandine E synthase-1 microsomale (mPGES-1) comme cible médicamenteuse alternative. mPGES-1 est la synthase terminale PG inductible qui agit en aval de COX-2 et catalyse la conversion du produit endoperoxyde COX intermédiaire PGH2 en PGE2 (9). Les enquêteurs ont précédemment rapporté que similaire à l'interférence avec l'expression ou la fonction de COX-2, la suppression globale ou spécifique aux cellules de mPGES-1 supprime la production de PGE2 ; mais contrairement à la COX-2, le déficit global en mPGES-1 augmente la biosynthèse de la PGI2 et ne prédispose pas les souris normo- ou hyperlipidémiques aux événements thrombogènes ou hypertensifs (9-11). La suppression de PGE2 et l'augmentation de PGI2 chez les souris mPGES-1-/- résultent de la redirection du substrat PGH2 accumulé vers la PGI2 synthase (10). De plus, la suppression globale de mPGES-1 limite la réponse proliférative vasculaire à la lésion du fil (12), retarde l'athérogenèse et supprime la formation d'anévrisme de l'aorte abdominale induite par l'angiotensine II chez les souris hyperlipidémiques (10; 13). L'équipe de recherche a également montré que le déficit en mPGES-1 n'affecte pas l'inflammation des voies respiratoires induite par l'ozone ou l'hyperréactivité des voies respiratoires, ce qui suggère que l'inhibition pharmacologique de mPGES-1 et la redirection de l'endoperoxyde vers le PGD2 peuvent ne pas prédisposer les patients à risque de dysfonctionnement des voies respiratoires (14) . De plus, des études menées par d'autres indiquent que la suppression globale de mPGES-1 réduit l'infarctus cérébral post-ischémique et le dysfonctionnement neurologique dans l'ischémie/reperfusion cérébrale chez la souris (15). Le déficit en mPGES-1 rend également les souris moins sensibles à une inflammation excessive et à une hypersensibilité dans les modèles d'analgésie chez les rongeurs (16; 17). Pris ensemble, ces résultats suggèrent que l'inhibition pharmacologique de mPGES-1 peut conserver les effets anti-inflammatoires de la suppression de PGE2, mais en raison de l'augmentation de PGI2, le ciblage de mPGES-1 pourrait éviter les risques cardiovasculaires associés aux inhibiteurs sélectifs de la COX-2.
La redirection du substrat PGH2 consécutive à la délétion de mPGES-1 est un événement ubiquitaire observé au niveau cellulaire et systémique (métabolites urinaires des prostaglandines) ; le profil des produits de redirection varie cependant selon le type de cellule et de tissu, le modèle de maladie et l'étendue de la perturbation du système (6 ; 10-14 ; 18-21). Les chercheurs ont montré que chez les souris déficientes en mPGES-1 dans les cellules endothéliales (CE) ou les cellules musculaires lisses vasculaires (CMLV), la PGI2 est le produit prédominant de redirection du substrat, alors que la suppression de la mPGES-1 dans les cellules myéloïdes entraîne un shunt de la PGH2 principalement vers TxA2(11). Sur le plan fonctionnel, les souris dépourvues de mPGES-1 dans les cellules myéloïdes ont présenté une mauvaise réponse aux lésions vasculaires impliquant la mPGES-1 myéloïde comme cible médicamenteuse cardiovasculaire. Par conséquent, la délétion de mPGES-1 spécifique aux cellules conduit à un schéma différentiel de redirection du substrat et peut affecter la fonction biologique du système, compliquant ainsi le développement de médicaments. Ce qui est inconnu, c'est si la suppression génétique ou l'inhibition pharmacologique de mPGES-1 peut directement (par la redirection du substrat) ou indirectement (par les effets des produits de redirection de la prostaglandine sur l'expression enzymatique ou leur métabolisme ultérieur en produits transcellulaires (22)) influencer le lipidome au-delà de la prostaglandine voie avec conséquence fonctionnelle. Par exemple, la perturbation du métabolisme de l'AA-PGE2 pourrait influencer la formation du produit arachidonate par le cytochrome P450 (23; 24), le leucotriène, l'anandamide, le 2-arachidonylglycérol (2-AG) et d'autres cascades (25). Au niveau cellulaire, les macrophages mPGES-1-/-, prétraités au LPS et stimulés à l'acide arachidonique (AA), présentent une multiplication par 5 du 12-HHT (acide 12-hydroxyheptadécatriénoïque), indiquant une redirection du substrat vers la thromboxane A synthase ( 18). Il a été rapporté que l'inhibition et la suppression de COX-2 augmentaient les métabolites de la voie de la 5-lipoxygénase (5-LO) 5-HETE (acide 5-hydroxyeicosatétraénoïque) et les leucotriènes LTB4, LTC4, LTD4 (26-28) et les métabolites de la cascade CYP450 14,15-DHET/EET (acide dihydroxyeicosatriénoïque/époxyeicosatriénoïque) (26). Par conséquent, le substrat AA peut être shunté d'une voie à l'autre lorsqu'une branche particulière de la cascade est pharmacologiquement inhibée ou génétiquement supprimée.
Ici, l'équipe de recherche effectuera un criblage lipidomique à large spectre de médicaments anti-inflammatoires et de médicaments candidats qui antagonisent les récepteurs (récepteurs LTC4, LTB4, EP4) ou inhibent des composants spécifiques (COX-1, COX-2, mPGES-1, 5 -KO, FLAP, LTA4A) de la voie de l'acide arachidonique dans un test in vitro sur sang total humain (hWBA).
Les résultats in vitro préliminaires de la partie A ont démontré que le ciblage de la COX-2 avec un inhibiteur sélectif de la COX-2, le célécoxib, affectait non seulement la voie de la cyclooxygénase, mais également la cascade de la lipoxygénase. Le célécoxib a inhibé les produits dérivés de la COX PGE2, PGF2a et TxB2 et réduit significativement les niveaux de 15-HETE, un produit de la cascade 15-LOX.
Dans la partie B, les chercheurs proposent d'étudier l'effet du célécoxib sur les lipides plasmatiques ex vivo. Des volontaires sains, non-fumeurs, hommes et femmes, seront invités à prendre une dose thérapeutique unique de 200 mg de célécoxib ou une pilule placebo et à fournir des échantillons de sang et d'urine avant et après l'administration du médicament. Les expériences comprendront (i) le test sur sang total ex vivo, dans lequel les lipides seront mesurés dans le sang prélevé avant et 3 heures (Tmax) après l'administration de célécoxib et stimulé avec du LPS, (ii) les métabolites lipidiques seront mesurés dans le sang pré- et des échantillons d'urine post-célécoxib, (iii) les concentrations plasmatiques et urinaires de célécoxib seront mesurées pour évaluer le profil pharmacocinétique du médicament à l'étude.
Les chercheurs s'attendent à ce que le profil lipidique de l'hWBA ex vivo réalisé sur des sujets traités au célécoxib récapitule les résultats de l'hWBA in vitro reçu avec du sang humain traité au célécoxib.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- The Clinical Translational Research Center (CTRC) at the Hospital of the University of Pennsylvania
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge entre 18 et 50 ans
- Les bénévoles doivent être en bonne santé selon les antécédents médicaux
- Tous les bénévoles doivent être non-fumeurs et non enceintes
Critère d'exclusion:
- Les sujets atteints de toute condition médicale qui, selon l'investigateur, peut interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, être révélateur d'un état pathologique sous-jacent ou compromettre la sécurité d'un sujet potentiel (cancer ou antécédents de maladie cardiovasculaire importante (y compris accident vasculaire cérébral ou AIT) ), rénaux, hépatiques, gastro-intestinaux, respiratoires, endocriniens, métaboliques, hématopoïétiques ou neurologiques).
- Sujets ayant reçu un médicament expérimental dans les 30 jours précédant l'étude
- Sujets qui ont pris des médicaments au moins deux semaines avant l'étude. Les sujets utilisant un contraceptif hormonal ne seront cependant pas un critère d'exclusion.
- Sujets qui ont pris de l'aspirine ou des produits contenant de l'aspirine pendant au moins deux semaines avant l'étude.
- Sujets sensibles ou allergiques au célécoxib (Celebrex) ou à ses composants
- Sujets qui ont pris une formulation de célécoxib, y compris, mais sans s'y limiter, Celebrex, Celebra, Onsenal pendant au moins deux semaines avant le début de l'étude et tout au long de l'étude
- Sujets qui ont pris de l'acétaminophène, des AINS, des inhibiteurs de la COX-2 (en vente libre ou sur ordonnance) pendant au moins deux semaines avant l'étude.
- Sujets qui consomment tout type de produit(s) du tabac.
- Sujets qui consomment quotidiennement de fortes doses de vitamines antioxydantes (vitamine C> 1000 mg, vitamine E> 400 UI, bêta-carotène> 1000 UI, vitamine A> 5000 UI, sélénium> 200 mcg, acide folique> 1 mg) pendant les deux semaines précédant le début de l'étude et tout au long de l'étude.
- Sujets qui consomment de l'alcool, de la caféine ou des aliments riches en graisses 24 heures avant l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Dépistage
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Célécoxib
Administration orale d'un seul comprimé de célécoxib (200 mg).
Les pilules de célécoxib seront sur-encapsulées pour correspondre au placebo.
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Collectes de sang et d'urine avant et 3 heures après l'administration de célécoxib.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Placebo
Administration orale d'un seul comprimé placebo.
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Collectes de sang et d'urine avant et 3 heures après l'administration du placebo.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Quantification des lipides plasmatiques dans le sang total : prostaglandine E2 (PGE2)
Délai: Une seule visite d'environ 4 heures
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La PGE2 dans le sang prélevé sur des sujets traités au célécoxib et stimulée ex vivo avec du LPS a été comparée au sang traité de manière similaire du groupe placebo.
La PGE2 plasmatique a été normalisée au volume de l'échantillon (ng/ml) et exprimée en pourcentage du contrôle pré-dose du sujet à l'aide de la formule : pourcentage de contrôle pré-dose = (Cpost-dose/Cpré-dose) × 100 %, où C représente Concentration de PGE2 en ng/ml.
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Une seule visite d'environ 4 heures
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Quantification des lipides plasmatiques dans le sang total : prostaglandine F2a (PGF2a)
Délai: Une seule visite d'environ 4 heures
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La PGF2a dans le sang prélevé sur des sujets traités au célécoxib et stimulée ex vivo avec du LPS a été comparée au sang traité de manière similaire du groupe placebo.
La PGF2a plasmatique a été normalisée au volume de l'échantillon (ng/ml) et exprimée en pourcentage du contrôle pré-dose du sujet à l'aide de la formule : pourcentage de contrôle pré-dose = (Cpost-dose/Cpré-dose) × 100 %, où C représente Concentration de PGF2a en ng/ml.
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Une seule visite d'environ 4 heures
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Quantification des lipides plasmatiques dans le sang total : thromboxane B2 (TxB2)
Délai: Une seule visite d'environ 4 heures
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Le TxB2 dans le sang prélevé sur des sujets traités au célécoxib et stimulé ex vivo avec du LPS a été comparé au sang traité de manière similaire du groupe placebo.
La TxB2 plasmatique a été normalisée au volume de l'échantillon (ng/ml) et exprimée en pourcentage du contrôle pré-dose du sujet à l'aide de la formule : pourcentage de contrôle pré-dose = (Cpost-dose/Cpré-dose) × 100 %, où C représente Concentration de TxB2 en ng/ml.
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Une seule visite d'environ 4 heures
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Quantification des lipides plasmatiques dans le sang total : acide 15-hydroxyeicosatétraénoïque (15-HETE)
Délai: Une seule visite d'environ 4 heures
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Le 15-HETE dans le sang prélevé chez des sujets traités au célécoxib et stimulé ex vivo avec du LPS a été comparé au sang traité de manière similaire du groupe placebo.
Le 15-HETE plasmatique a été normalisé au volume de l'échantillon (ng/ml) et exprimé en pourcentage du contrôle pré-dose du sujet à l'aide de la formule : pourcentage de contrôle pré-dose = (Cpost-dose/Cpré-dose) × 100 %, où C représente la concentration de 15-HETE en ng/ml.
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Une seule visite d'environ 4 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Métabolites lipidiques urinaires : métabolite PGE2 (PGE-M)
Délai: Une seule visite d'environ 4 heures
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L'effet du célécoxib sur la PGE2 systémique a été évalué en comparant la PGE-M urinaire dans le célécoxib par rapport aux groupes traités par placebo.
Les données sur l'urine sont rapportées sous forme de pourcentage du contrôle pré-dose du volontaire en utilisant la formule : pourcentage de contrôle pré-dose = (Cpost-dose/Cpré-dose) × 100 %, où C représente la concentration de métabolite en ng/mg de créatinine.
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Une seule visite d'environ 4 heures
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Concentration plasmatique de célécoxib
Délai: Une seule visite d'environ 4 heures
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La concentration plasmatique de célécoxib sera mesurée dans les groupes traités par médicament et placebo par UPLC-MS/MS, et sera exprimée en quantité de médicament par volume de plasma (ng/ml).
À un Tmax de 3 heures après une dose orale unique de célécoxib de 200 mg, la concentration plasmatique du médicament doit correspondre à la concentration plasmatique maximale ou Cmax.
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Une seule visite d'environ 4 heures
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Métabolites lipidiques urinaires : métabolite PGI2 (PGI-M)
Délai: Une seule visite d'environ 4 heures
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L'effet du célécoxib sur la PGI2 systémique a été évalué en comparant la PGI-M urinaire dans le célécoxib par rapport aux groupes traités par placebo.
Les données sur l'urine sont rapportées sous forme de pourcentage du contrôle pré-dose du volontaire en utilisant la formule : pourcentage de contrôle pré-dose = (Cpost-dose/Cpré-dose) × 100 %, où C représente la concentration de métabolite en ng/mg de créatinine.
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Une seule visite d'environ 4 heures
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Métabolites lipidiques urinaires : métabolite TxB2 (Tx-M)
Délai: Une seule visite d'environ 4 heures
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L'effet du célécoxib sur la TxB2 systémique a été évalué en comparant la Tx-M urinaire dans le célécoxib par rapport aux groupes traités par placebo.
Les données sur l'urine sont rapportées sous forme de pourcentage du contrôle pré-dose du volontaire en utilisant la formule : pourcentage de contrôle pré-dose = (Cpost-dose/Cpré-dose) × 100 %, où C représente la concentration de métabolite en ng/mg de créatinine.
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Une seule visite d'environ 4 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Garret FitzGerald, MD, University of Pennsylvania, Institute for Translationals Medicine and Therapeutics
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents du système nerveux périphérique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Analgésiques
- Agents du système sensoriel
- Agents anti-inflammatoires non stéroïdiens
- Analgésiques, non narcotiques
- Agents anti-inflammatoires
- Agents antirhumatismaux
- Inhibiteurs de la cyclooxygénase
- Inhibiteurs de la cyclooxygénase 2
- Célécoxib
Autres numéros d'identification d'étude
- 818658-Part B
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