- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT02413203
Lipidomický screening celekoxibu v ex vivo testu lidské plné krve - část B
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie zkoumající farmakologickou odpověď na celekoxib pomocí ex vivo testu lidské plné krve (hWBA) a širokospektrální lipidomické analýzy
Kardiovaskulární komplikace NSAID, selektivní pro inhibici COX-2, podnítily zájem o mikrosomální prostaglandin E syntázu-1 (mPGES-1) jako alternativní cíl léčiva. Globální delece mPGES-1 u myší potlačuje prostaglandin (PG) E2 a zvyšuje PGI2 rediverzí substrátu PGH2. Na rozdíl od inhibice COX-2 nebo delece genu nezpůsobuje delece mPGES-1 predispozici k trombogenezi a hypertenzi. Buněčně specifická delece mPGES-1 však ukazuje, že převládající produkt rediverze substrátu mezi prostaglandiny se liší podle typu buňky, což komplikuje vývoj léčiva. Výzkumný tým vyvinul techniku ultraúčinné kapalinové chromatografie/tandemové hmotnostní spektrometrie (UPLC-MS/MS), která umožňuje kvantifikaci široké škály lipidů mimo prostaglandinovou dráhu (leukotrieny, anandamid a 2-arachidonylglycerolové kaskády).
Tato studie je navržena tak, aby zkoumala různé zásahy do dráhy z kaskády kyseliny arachidonové protizánětlivými sloučeninami (se zaměřením na inhibici mPGES-1) v plné lidské krvi in vitro (část A) a ex vivo (část B). V části B budou zdraví dobrovolníci požádáni, aby si vzali jednu terapeutickou dávku celekoxibu a před a po podání léku budou odebrány vzorky krve a moči. Odebraná krev bude stimulována ex vivo a lipidy a jejich metabolity budou měřeny v krvi a moči. Výzkumníci očekávají, že lipidový profil z hWBA ex vivo provedený na subjektech léčených celekoxibem bude rekapitulovat zjištění z in vitro hWBA obdrženého s lidskou krví ošetřenou celekoxibem (část A).
Přehled studie
Detailní popis
Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), selektivní pro inhibici cyklooxygenázy (COX)-2, zmírňují bolest a zánět potlačením prostacyklinu (PGI2) odvozeného od COX-2 a prostaglandinu (PG) E2 (1). Osm placebem kontrolovaných klinických studií však odhalilo, že NSAID, navržená tak, aby specificky inhibovala COX-2, predisponují pacienty ke zvýšeným kardiovaskulárním rizikům včetně infarktu myokardu, mrtvice, systémové a plicní hypertenze, městnavého srdečního selhání a náhlé srdeční smrti (1-3 ). Kardiovaskulární nežádoucí účinky lze přičíst supresi PGI2 odvozeného od COX-2, což je silný vazodilatátor a inhibitor aktivace krevních destiček (4; 5). Výzkumný tým prokázal, že globální delece, selektivní inhibice nebo mutace COX-2 nebo delece receptoru pro PGI2 zvyšují krevní tlak a urychlují trombogenezi na myších modelech (6). Výzkumníci dále prokázali, že vaskulární delece COX-2 predisponuje myši k trombóze a hypertenzi (7) a že selektivní delece COX-2 v kardiomyocytech vede k srdeční dysfunkci a zvýšené náchylnosti k indukované arytmogenezi (8), která může přispívat k srdeční činnosti. selhání a srdeční arytmie hlášené u pacientů užívajících NSAID specifická pro inhibici COX-2.
Toto kardiovaskulární riziko NSAID vyvolalo zájem o mikrosomální prostaglandin E syntázu-1 (mPGES-1) jako alternativní cíl léčiva. mPGES-1 je indukovatelná PG terminální syntáza, která působí downstream od COX-2 a katalyzuje konverzi meziproduktu COX endoperoxidového produktu PGH2 na PGE2 (9). Výzkumníci již dříve uvedli, že podobně jako interference s expresí nebo funkcí COX-2, globální nebo buněčně specifická delece mPGES-1 potlačuje produkci PGE2; ale na rozdíl od COX-2, globální nedostatek mPGES-1 zvyšuje biosyntézu PGI2 a nepředisponuje normo- nebo hyperlipidemické myši k trombogenním nebo hypertenzním příhodám (9-11). Jak potlačení PGE2, tak augmentace PGI2 u mPGES-1-/- myší jsou výsledkem rediverze akumulovaného substrátu PGH2 na PGI2 syntázu (10). Kromě toho globální delece mPGES-1 omezuje vaskulární proliferativní odpověď na poranění drátu (12), zpomaluje aterogenezi a potlačuje tvorbu aneuryzmatu břišní aorty indukovanou angiotensinem II u hyperlipidemických myší (10; 13). Výzkumný tým také ukázal, že nedostatek mPGES-1 neovlivňuje zánět dýchacích cest vyvolaný ozonem nebo hyperreaktivitu dýchacích cest, což naznačuje, že farmakologická inhibice mPGES-1 a rediverze endoperoxidu na PGD2 nemusí předisponovat pacienty s rizikem dysfunkce dýchacích cest (14). . Kromě toho studie jiných odborníků naznačují, že globální delece mPGES-1 snižuje postischemický mozkový infarkt a neurologickou dysfunkci při cerebrální ischemii/reperfuzi u myší (15). Deficit mPGES-1 také způsobuje, že myši jsou méně náchylné k nadměrnému zánětu a přecitlivělosti na hlodavčích modelech analgezie (16; 17). Celkově vzato tato zjištění naznačují, že farmakologická inhibice mPGES-1 si může zachovat protizánětlivé účinky ze suprese PGE2, ale díky augmentaci PGI2 by cílení mPGES-1 mohlo zabránit kardiovaskulárním rizikům spojeným se selektivními inhibitory COX-2.
Rediverze substrátu PGH2 v důsledku delece mPGES-1 je všudypřítomná událost pozorovaná na buněčné úrovni a systémově (metabolity prostaglandinu v moči); profil rediverzních produktů se však liší podle typu buňky a tkáně, modelu onemocnění a rozsahu poruchy systému (6; 10-14; 18-21). Výzkumníci prokázali, že u myší s deficitem mPGES-1 v endoteliálních buňkách (EC) nebo v buňkách hladkého svalstva cév (VSMC) je PGI2 převládajícím produktem rediverze substrátu, zatímco delece mPGES-1 v myeloidních buňkách vede většinou k posunu PGH2. směrem k TxA2(11). Funkčně myši postrádající mPGES-1 v myeloidních buňkách vykazovaly špatnou odpověď na vaskulární poškození, což implikuje myeloidní mPGES-1 jako kardiovaskulární lékový cíl. Proto buněčně specifická delece mPGES-1 vede k odlišnému vzoru zpětné diverze substrátu a může ovlivnit biologickou funkci systému, a tak komplikovat vývoj léčiva. Není známo, zda genetická delece nebo farmakologická inhibice mPGES-1 může přímo (prostřednictvím rediverze substrátu) nebo nepřímo (účinky produktů rediverze prostaglandinů na expresi enzymů nebo jejich další metabolismus na transcelulární produkty (22)) ovlivnit lipidom mimo prostaglandin cesta s funkčním důsledkem. Například narušení metabolismu AA-PGE2 může ovlivnit tvorbu arachidonátového produktu cytochromem P450 (23; 24), leukotrienem, anandamidem, 2-arachidonylglycerolem (2-AG) a dalšími kaskádami (25). Na buněčné úrovni vykazují makrofágy mPGES-1-/-, předem ošetřené LPS a stimulované kyselinou arachidonovou (AA), pětinásobné zvýšení 12-HHT (kyselina 12-hydroxyheptadekatrienová), což ukazuje na rediverzi substrátu směrem k tromboxan A syntáze ( 18). Bylo hlášeno, že inhibice a delece COX-2 zvyšuje metabolity dráhy 5-lipoxygenázy (5-LO) 5-HETE (kyselina 5-hydroxyeikosatetraenová) a leukotrieny LTB4, LTC4, LTD4 (26-28) a metabolity kaskády CYP450 14,15-DHET/EET (kyselina dihydroxyeikosatrienová/epoxyeikosatrienová) (26). Proto může být substrát AA posunut z jedné dráhy do druhé, když je určitá větev kaskády farmakologicky inhibována nebo geneticky odstraněna.
Zde bude výzkumný tým provádět širokospektrální lipidomický screening protizánětlivých léků a kandidátů na léky, které antagonizují receptory (LTC4, LTB4, EP4 receptory) nebo inhibují specifické složky (COX-1, COX-2, mPGES-1, 5 -KO, FLAP, LTA4A) dráhy kyseliny arachidonové v in vitro testu lidské plné krve (hWBA).
Předběžné výsledky in vitro z části A prokázaly, že cílení COX-2 selektivním inhibitorem COX-2 celecoxibem ovlivnilo nejen cyklooxygenázovou dráhu, ale také lipoxygenázovou kaskádu. Celecoxib inhiboval produkty odvozené od COX PGE2, PGF2a a TxB2 a významně snížil hladiny 15-HETE, produktu kaskády 15-LOX.
V části B výzkumníci navrhují studovat účinek celekoxibu na plazmatické lipidy ex vivo. Zdraví dobrovolníci, nekuřáci, muži a ženy budou požádáni, aby si vzali jednu terapeutickou dávku 200 mg celekoxibu nebo placebo pilulku a poskytli vzorky krve a moči před a po podání léku. Experimenty budou zahrnovat (i) ex vivo test plné krve, ve kterém budou měřeny lipidy v krvi odebrané před a 3 hodiny (Tmax) po podání celekoxibu a stimulované LPS, (ii) lipidové metabolity budou měřeny v pre- a vzorky moči po celecoxibu, (iii) koncentrace celekoxibu v plazmě a moči budou měřeny za účelem vyhodnocení farmakokinetického profilu studovaného léčiva.
Výzkumníci očekávají, že lipidový profil z hWBA ex vivo provedený na subjektech léčených celekoxibem bude rekapitulovat zjištění z in vitro hWBA obdrženého s lidskou krví ošetřenou celekoxibem.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
- The Clinical Translational Research Center (CTRC) at the Hospital of the University of Pennsylvania
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Věk mezi 18 - 50
- Podle anamnézy musí být dobrovolníci v dobrém zdravotním stavu
- Všechny dobrovolnice musí být nekuřácké a těhotné
Kritéria vyloučení:
- Subjekty s jakýmkoli zdravotním stavem, který podle zkoušejícího může interferovat s interpretací výsledků studie, může naznačovat stav základního onemocnění nebo ohrozit bezpečnost potenciálního subjektu (rakovina nebo anamnéza významného kardiovaskulárního onemocnění (včetně mrtvice nebo TIA) ), ledvinové, jaterní, gastrointestinální, respirační, endokrinní, metabolické, hematopoetické nebo neurologické poruchy).
- Subjekty, které dostaly experimentální lék během 30 dnů před studií
- Subjekty, které užívaly léky alespoň dva týdny před studií. Subjekty užívající hormonální antikoncepci však nebudou vylučujícím kritériem.
- Subjekty, které užívaly aspirin nebo produkty obsahující aspirin alespoň dva týdny před studií.
- Subjekty, které jsou citlivé nebo alergické na celekoxib (Celebrex) nebo jeho složky
- Jedinci, kteří alespoň dva týdny před začátkem studie a v průběhu studie užívali jakoukoli formu celekoxibu, včetně, ale bez omezení na ně, Celebrex, Celebra, Onsenal
- Subjekty, které užívaly acetaminofen, NSAID, inhibitory COX-2 (OTC nebo na předpis) alespoň dva týdny před studií.
- Subjekty, které konzumují jakýkoli typ tabákových výrobků.
- Subjekty, které konzumují vysoké dávky antioxidačních vitamínů denně (vitamín C > 1000 mg, vitamín E > 400 IU, beta karoten > 1000 IU, vitamín A > 5000 IU, selen > 200 mcg, kyselina listová > 1 mg) po dobu dvou týdnů před začátkem studie a po celou dobu studia.
- Subjekty, které konzumují alkohol, kofein nebo jídlo s vysokým obsahem tuku 24 hodin před studií.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Promítání
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Experimentální: Celekoxib
Perorální podání jedné pilulky celekoxibu (200 mg).
Pilulky celekoxibu budou zapouzdřeny tak, aby odpovídaly placebu.
|
Odběr krve a moči před a 3 hodiny po podání celekoxibu.
Ostatní jména:
|
Komparátor placeba: Placebo
Perorální podání jedné placebo pilulky.
|
Odběr krve a moči před a 3 hodiny po podání placeba.
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Kvantifikace plazmatických lipidů v plné krvi: Prostaglandin E2 (PGE2)
Časové okno: Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
PGE2 v krvi odebrané subjektům léčeným celekoxibem a stimulované ex vivo pomocí LPS byl porovnán s podobně léčenou krví ze skupiny s placebem.
Plazmový PGE2 byl normalizován na objem vzorku (ng/ml) a vyjádřen jako procento kontroly subjektu před dávkou pomocí vzorce: procento kontroly před dávkou = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, kde C představuje Koncentrace PGE2 v ng/ml.
|
Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Kvantifikace plazmatických lipidů v plné krvi: Prostaglandin F2a (PGF2a)
Časové okno: Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
PGF2a v krvi odebrané subjektům léčeným celekoxibem a stimulované ex vivo pomocí LPS byl porovnán s podobně léčenou krví ze skupiny s placebem.
Plazmatický PGF2a byl normalizován na objem vzorku (ng/ml) a vyjádřen jako procento kontroly subjektu před dávkou pomocí vzorce: procento kontroly před dávkou = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, kde C představuje Koncentrace PGF2a v ng/ml.
|
Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Kvantifikace plazmatických lipidů v plné krvi: Tromboxan B2 (TxB2)
Časové okno: Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
TxB2 v krvi odebrané subjektům léčeným celekoxibem a stimulované ex vivo pomocí LPS byl porovnán s podobně léčenou krví ze skupiny s placebem.
Plazmatický TxB2 byl normalizován na objem vzorku (ng/ml) a vyjádřen jako procento kontroly subjektu před dávkou pomocí vzorce: procento kontroly před dávkou = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, kde C představuje Koncentrace TxB2 v ng/ml.
|
Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Kvantifikace plazmatických lipidů v plné krvi: kyselina 15-hydroxyeikosatetraenová (15-HETE)
Časové okno: Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
15-HETE v krvi odebrané subjektům léčeným celekoxibem a stimulované ex vivo pomocí LPS byl porovnán s podobně léčenou krví ze skupiny s placebem.
Plazma 15-HETE byla normalizována na objem vzorku (ng/ml) a vyjádřena jako procento kontroly subjektu před dávkou pomocí vzorce: procento kontroly před dávkou = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, kde C představuje koncentraci 15-HETE v ng/ml.
|
Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Metabolity lipidů v moči: Metabolity PGE2 (PGE-M)
Časové okno: Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Účinek celekoxibu na systémový PGE2 byl hodnocen porovnáním PGE-M v moči u celecoxibu a skupin léčených placebem.
Údaje o moči jsou uváděny jako procento dobrovolníkovy vlastní kontroly před dávkou pomocí vzorce: procento kontroly před dávkou = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, kde C představuje koncentraci metabolitu v ng/mg kreatininu.
|
Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Plazmatická koncentrace celekoxibu
Časové okno: Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Plazmatická koncentrace celekoxibu bude měřena ve skupinách léčených léčivem a placebem pomocí UPLC-MS/MS a bude vyjádřena jako množství léčiva na objem plazmy (ng/ml).
Při Tmax 3 hodiny po jednorázové perorální dávce celekoxibu 200 mg by plazmatická koncentrace léčiva měla odpovídat maximální plazmatické koncentraci nebo Cmax.
|
Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Metabolity lipidů v moči: Metabolity PGI2 (PGI-M)
Časové okno: Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Účinek celekoxibu na systémový PGI2 byl hodnocen porovnáním PGI-M v moči u celekoxibu oproti skupinám léčeným placebem.
Údaje o moči jsou uváděny jako procento dobrovolníkovy vlastní kontroly před dávkou pomocí vzorce: procento kontroly před dávkou = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, kde C představuje koncentraci metabolitu v ng/mg kreatininu.
|
Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Metabolity lipidů v moči: Metabolit TxB2 (Tx-M)
Časové okno: Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Účinek celekoxibu na systémový TxB2 byl hodnocen srovnáním Tx-M v moči u celekoxibu oproti skupinám léčeným placebem.
Údaje o moči jsou uváděny jako procento dobrovolníkovy vlastní kontroly před dávkou pomocí vzorce: procento kontroly před dávkou = (Cpost-dose/Cpre-dose) × 100 %, kde C představuje koncentraci metabolitu v ng/mg kreatininu.
|
Jedna návštěva cca 4 hodiny
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Garret FitzGerald, MD, University of Pennsylvania, Institute for Translationals Medicine and Therapeutics
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Agenti periferního nervového systému
- Inhibitory enzymů
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Protizánětlivé látky, nesteroidní
- Analgetika, nenarkotika
- Protizánětlivé látky
- Antirevmatika
- Inhibitory cyklooxygenázy
- Inhibitory cyklooxygenázy 2
- Celekoxib
Další identifikační čísla studie
- 818658-Part B
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Zdravý
-
University of BernUniversity Hospital Inselspital, BerneDokončenoNeuroscience of Dreaming, HealthŠvýcarsko
-
University of ZurichDokončenoOutcome Assessment, Health CareŠvýcarsko
-
University of Colorado, DenverEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development... a další spolupracovníciAktivní, ne náborPreventivní zdravotní služby (PREV HEALTH SERV)Spojené státy
-
Queens College, The City University of New YorkNáborZveřejnění článků předložených American Journal of Public HealthSpojené státy
-
Kliniek ViaSanaSt. Anna Ziekenhuis, Geldrop, NetherlandsDokončenoBolest | Užívání opioidů | Totální náhrada kolena | Aplikace E-healthHolandsko
-
Istanbul University - Cerrahpasa (IUC)NáborKardiochirurgie, Srdeční chirurgie, Výuka propouštění, Ošetřovatelství, Telenutriční péče, m-Health, Kvalita života, ZotaveníKrocan
-
FIDMAG Germanes HospitalàriesUniversity of BarcelonaZatím nenabírámePorucha duševního zdraví | Duševní zdraví wellness 1 | Role sestry | Care Acceptor, Health | Vztah, sestra pacienta
-
University of AarhusRegion MidtJylland Denmark; Tryg Danmark; Randers Municipality, DenmarkNeznámýKardiovaskulární onemocnění | Podpora zdraví | Duševní zdraví | Fyzická nečinnost | Self-reported Quality of HealthDánsko
-
Yorkshire Ambulance Service NHS TrustUniversity of BradfordZatím nenabírámeTestování Point of Care | Klinické rozhodování | Komunitní urgentní a pohotovostní péče | Allied Health Professional
-
4Life Research, LLCDokončenoSin Health | Hydratace pleti | Kožní vrásky | Kožní porfyriny | Červené skvrny na kůži obličeje | Červená vaskulatura kůže obličejeSpojené státy
Klinické studie na Celekoxib
-
Chong Kun Dang PharmaceuticalDokončenoOsteoartróza rukyKorejská republika
-
Hoffmann-La RocheDokončenoRevmatoidní artritidaRuská Federace
-
Dr. Reddy's Laboratories LimitedDokončeno
-
Amsterdam UMC, location VUmcNetherlands Brain FoundationNáborZánět | Depresivní porucha, majorHolandsko
-
Atea Pharmaceuticals, Inc.Dokončeno
-
Laboratorios del Dr. Esteve, S.A.Premier Research Group plcDokončenoAkutní pooperační bolestSpojené státy
-
Janssen Research & Development, LLCDokončenoBolest | OsteoartrózaSpojené státy, Austrálie, Polsko, Korejská republika, Kanada, Německo, Maďarsko, Španělsko, Česko, Švédsko, Spojené království
-
Credit Valley RheumatologyDelivra, Inc.Ukončeno
-
National Eye Institute (NEI)Dokončeno
-
Wright State UniversityDokončenoAktinická keratóza | Fotodynamická terapieSpojené státy